Дебют шизофренії у дітей

Все, що ви не знали про дебют шизофренії у дітей: роль канабіноїдів, розробка генетичних маркерів, складнощі диференційної діагностики та лікування.

#коронавірус#ВООЗ#авіасполучення#МОЗ#WHO

«Шизофренія схожа на рак. Ніколи не можна сподіватися, що хворобу вдалося перемогти назавжди. Якщо рак одного разу оселився у вашому тілі, навіть якщо зараз він ніяк не дає про себе знати, — це все, це назавжди», — так починається книга-сповідь Michael Schofield, чия донька Джейн з раннього дитинства хвора на шизофренію.

 

Шизофренія, що дебютує у дитинстві (childhood-onset schizophrenia, COS) — це важка форма психотичного розладу, що виникає у віці 12 років і молодше та характеризується хронічним персистуючим перебігом.

Незважаючи на відносно високу (до 5%) поширеність психотичних симптомів у здорових дітей, COS є дуже рідкісним явищем, тому дані про захворюваність з діагнозами на основі стандартизованих клінічних оцінок відсутні. Захворюваність на COS становить менше 0,04%, згідно зі спостереженнями Національної інституту психічного здоров’я (National Institute of Mental Health, скор NIMH). Приблизно 30–50% пацієнтів з афективними або іншими атиповими психотичними симптомами неправильно діагностуються як COS. Понад 90% початкових направлень на дослідження NIMH COS на сьогодні отримали альтернативні діагнози. 

Порівнюючи з дебютом шизофренії у старшому віці, прогноз цього захворювання у дітей набагато гірший. Визначення дитячої шизофренії з часом еволюціонувало. На сьогодні воно вважається дитячою версією того самого розладу, що проявляється у підлітків та дорослих. Досліджується диференціація та значення «дитячого дебюту» проти «раннього дебюту» та «дебюту у дорослих», тим більше, що це має вплив на визначення прогнозу. У дослідженні з 88 пацієнтів було встановлено обмеження порогового значення віком 12 років, за якого зменшується вірогідність сприятливого прогнозу.

Прогноз при дитячій шизофренії та шизофренії у підлітковому віці гірший, ніж при шизофренії, що дебютує у дорослому віці. Як дорослі, ці діти стикаються з досвідом соціальної ізоляції, зниження ймовірності укладання шлюбу та створення сімʼї, труднощами з навчанням та пошуком роботи, і, як наслідок, з безробіттям та збільшеним ризиком суїцидів. 

Етіолоігія: генетика чи не тільки?

На сьогодні не визначено однозначної етіології шизофренії, і, цілком ймовірно, вона є багатофакторною. Більшість теорій пов’язують COS з впливом генетики та зовнішнього середовища, а останні дослідження спрямовані на визначення «конкретних» біомаркерів. Огляд даних досліджень (Environmental Risk Longitudinal Twin Study of British Children) виявив, що психотичні симптоми у дітей є сімейними та спадковими. Ці симптоми пов’язані з факторами соціального ризику, когнітивними порушеннями у віці 5 років, факторами ризику, асоційованими з домашнім вихованням, проблемами поведінки, емоцій та освіти у віці 5 років і коморбідними станами на зразок нанесення собі шкоди (self-harm/селфхарм). Тому дитячі психотичні розлади можуть бути «першими ластівками» порушення процесу розвитку. 

На додаток, порівняно з більш звичним сценарієм, за якого для дебюту шизофренії характерні підлітковий або дорослий вік, її прояв в ранньому віці може бути обумовлений збільшеною генетичною схильністю до шизофренії або раннім ураженням центральної нервової системи (ЦНС) внаслідок негативного впливу зовнішнього середовища: травми, вірусні інфекції (епідемічний паротит та ЦМВ)

Висувають кілька факторів як передумову генетичного ризику. Родичі першого покоління пацієнтів із COS мають від 5 до 20 разів більший ризик розвитку шизофренії порівняно із загальною сукупністю. У нащадків першого покоління пацієнтів з дебютом шизофренії у дитинстві спостерігається більший ризик успадкування шизофренії/розладів шизофренічного типу. У дослідженні близнюків у Данії було зроблено висновок, що у близнюка хворого на шизофренію ризик розвитку шизофренії в 4,7 рази збільшується, якщо хворому близнюку було діагностовано хворобу до віку 22 років, або ж вона дебютувала ще до 22 років. Конкретні вікові діапазони до 22 років не досліджувалися, але було зазначено (виходячи з їх вікових поділів вище 22 років), що загальне зменшення віку за першого діагнозу значно збільшувало ризик діагнозу у другого, ще ментально не ураженого близнюка

У Піттсбурзькому дослідженні високого ступеню ризику (Pittsburgh High-Risk Study) серед молодих родичів хворих на шизофренію були включені наступні дані:

• Високі пропорції психопатології осі I, особливо з синдромом дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ, англ. attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD) та розладів поведінки;

• Виражено збільшена емоційність серед родичів;

• Тенденція до більшої психопатології у нащадків родичів із виражено збільшеною емоційністю;

• Порушення уваги, просторової пам`яті та виконавчих функцій мозку;

• Підвищені так звані м’які неврологічні ознаки (soft neurologic signs);

• Зменшення об’єму мигдалини, гіпокампу та вищої скроневої звивини;

• Зниження фаз повільнохвильового сну.

Результати генних досліджень виявили окремі мутації геномів, що потенційно винні у виникненні шизофренії. Обстеження пацієнтів Національного інституту психічного здоров’я (National Institute of Mental Health) з дебютом шизофренії до 13 років виявило 10% показник цитогенетичних відхилень. Певні мутації геному також були суттєво пов’язані з EOS, включаючи синдром делеції 1q21.1, 15q13.3 та 22q11.2, і можуть становити 0,5-1% всіх клінічних випадків. Крім того, асоціації з декількома чутливими до шизофренії генами у дорослих когортах пацієнтів дублювалися у пацієнтів з дебютом шизофренії у дитинстві, включаючи DAOA, NRG1, DTNBP1 та GAD1. 

 

Нейроанатомія

Поєднання генетичного ризику та пре-, інтро- та постнатальних уражень (ускладнення, пов`язані з гіпоксією) схиляють до теорії нейророзвитку з ранніми порушеннями ЦНС, що сприяють підвищенню вразливості до шизофренії в подальшому житті, внаслідок, ймовірно, окислювального стресу.

Дослідження нейроанатомії пацієнтів з COS методом нейровізуалізації поставило під питання можливість нейродененегативних змін з плином часу, але остаточно її не підтвердило. Як і у дорослих хворих на шизофренію, найбільш частою знахідкою було збільшення бічних шлуночків переважно у підлітковому віці. Також у підлітків з шизофренією спостерігається значно вираженіше зменшення об’єму сірої речовини лобової та скроневої ділянок, ніж у їх однолітків зі здорових контрольних груп. Дефіцит сірої речовини менш виражений у дітей з перехідними психозами, ніж у пацієнтів з ранньою шизофренією.

Інше дослідження показало, що пацієнти з дебютом шизофренії у дитинстві, які відповідали критеріям ремісії, мали щільнішу сіру речовину у зонах префронтальної, скроневої та тім’яної кори, порівняно з неремітованими пацієнтами, що свідчить про можливий зв’язок пластичності мозку з прогнозом.

У систематичному огляді та метааналізі 66 робіт, що порівнюють об’єм мозку у пацієнтів із першим психотичним епізодом із об’ємом у здорових контролях, було припущено, що у пацієнтів (в порівнянні з контрольною групою) об’єм усього мозку та гіпокампа зменшується, а шлуночків — збільшується.

Інші дослідження повідомлять про зв’язок між об’ємними відмінностями правої верхньої лобової звивини та мозочка та низькими показниками результатів тесту когнітивних навичок (a test of cognitive skill learning), але з можливістю нормалізації цих показників до підліткового віку. Було описано субрегіональні відмінності форми смугастого тіла, зорової кори, перенапруження нейронних зв’язків короткого шляху, аналогічну до дорослих пацієнтів з діагнозом шизофренії, аномальну картину дорсолатеральної префронтальної кори. Але знахідки не пояснюють причину та клінічну картину дитячої шизофренії.

http://bit.ly/2OsO3Di

http://bit.ly/37NQ98P

 

Вживання марихуани

6 досліджень у 5 країнах показали, що регулярне вживання канабісу передбачає підвищений ризик діагнозу шизофренії або повідомлення про симптоми психозу. В одному дослідженні було встановлено, що у 74% суб’єктів за зловживання канабісу спостерігалося висока частота позитивних психотичних симптомів. Ці суб’єкти були переважно чоловіками, неповнолітніми, мали нижчий рівень освіти, нижчий рівень соціально-економічного статусу з кращою преморбідною соціальною адаптацією у дитинстві, з нижчим рівнем зацікавленності у навчанні, з невеликими відхиленнями у моторних функціях, але з галюцинаціями та мареннями.

Тим не менше, в іншому дослідженні було використано план-графік афективних розладів та шизофренії для дітей шкільного віку (the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children (K-SADS), щоб оцінити можливий зв’язок між вживанням канабісу, травматичними подіями та психотичними симптомами у підлітковому віці.

Вживання канабісу та дитячі травми були суттєво пов’язані з ризиком виникнення психотичних симптомів. Пацієнти зі специфічною генетичною схильністю та з травмою в анамнезі вживанням канабісу збільшують свій ризик розвитку шизофренії. Однак лише 14 учасників дослідження повідомили про виникнення психотичних симптомів.

У 2012 році було проведено інструментальні дослідження, що ставили за мету порівняти результати МРТ-знімків пацієнтів з ранньою шизофренією (earlier-onset schizophrenia (EOS), пацієнтів, що зловживають канабісом (cannabis use disorders (CUD), EOS + CUD та здорової контрольної групи. У ділянці верхньої тім’яної частки EOS та CUD об’єм сірої речовини виявився нижчим у порівнянні з контрольною групою. EOS + CUD показала подібні результати, але без додаткових ефектів. Тим не менш, група EOS + CUD мала менший обсяг сірої речовини в лівому таламусі порівняно з CUD та здоровими контрольними групами.

Дослідження ролі психоактивних речовин у виникненні шизофренії на данний момент знаходяться на рівні питання «курка чи яйце», адже визначити, чи є канабіоїди тригером шизофренії, чи саме захворювання провокує зловживання психоделиків, досі однозначно не вдалося.

 

Нейромедіатори та шизофренія

Більшість психологічних, фармакологічних та нейровізуальних досліджень у пацієнтів з COS свідчать про порушення функції в передній лобній корі та лімбічній системі. Одним з нейромедіаторів, залучених до патофізіології шизофренії, є дофамін. Ліки, що підвищують дофамінергічну активність, можуть викликати шизофреніформний психоз, а ліки, що блокують постсинаптичні рецептори D2, допомагають полегшити симптоми шизофренії. Глутамат пов’язаний, зокрема, з утворенням психотичних симптомів феніциклідином та наявністю дисфункції рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA).

 

Інші можливі фактори

В одному з досліджень було вивчено можливий зв’язок між шизофренією раннього віку та дрібноклітинним раком легень у матері. Автори запідозрили зв’язок через потенційно продромальний аспект аутоімунного характеру дрібноклітинного раку легені. Їх розмір вибірки був невеликим, але вони виявили статистично значущі кореляції.

Деякі вчені акцентують свою увагу на імунологічних показниках як потенційних біомаркерах шизофренії, вказуючи на причинно-наслідковий зв’язкок між імунними процесами та шизофренією. Одне таке дослідження стосувалося аутоімунного компонента шизофренії: рівень асоційованих тромбоцитарних аутоантитіл (ПАА) у пацієнтів COS є вищим у порівнянні з групою дітей з розладами поведінки. Автори цього дослідження запропонували вимірювати ПАА як можливий діагностичний біомаркер дитячої шизофренії. Інше дослідження виявило статистично значущу кореляцію між негативними симптомами шизофренії на ранній стадії та рівнями IL-4 та IL-10

 

Діагностика та диференційна діагностика

Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів Американської психіатричної асоціації, п’яте видання (DSM-5), попереджує, що хоча основна клініка шизофернії однакова як для дорослих, так і для пацієнтів дитячого віку, поставити правильний діагноз дитині важче. Такі симптоми, як дезорганізована мова та поведінка, які, як правило, характерні при шизофренії, так само характерні для багатьох порушень, які дебютують у дитячому віці (наприклад, розлад аутистичного спектру, обсесивно-компульсивний розлад та синдром порушення активності та уваги). Важливо врахувати загальні порушення в дитячому віці, перш ніж віднести конкретні симптоми до шизофренії.

Критерії діагностики DSM-5 для шизофренії вимагають принаймні два з наступних симптомів. Принаймні один із них повинен бути (1), (2) або (3):

1. Маячення;

2. Галюцинації;

3. Дезорганізована мова, яка є проявом розладу формального мислення;

4. Надзвичайно дезорганізована поведінка (наприклад, недоречний одяг, частий плач) або кататонічна поведінка;

5. Симптоми негативізму

Інші критерії включають помітно нижчий рівень функціонування в одній або декількох основних сферах, таких як робота або школа, міжособистісні стосунки або занепад власної гігієни, збереження цих симптомів протягом принаймні 6 місяців, виключення шизоафективного розладу, виключення токсикоманії чи зловживання будь-яких інших речовин.

У пацієнтів з розладом аутистичного спектру/комунікативним розладом в анамнезі шизофренія діагностується додатково лише у випадку симптоматики марення або галюцинацій, на додачу до вищеперерахованих симптомів, що тривають не менше 1 місяця.

На додаток до п’яти основних симптомів, для диференційної діагностики шизофренії та інших психотичних розладів надважливою є оцінка когнітивних функцій, депресивних та манійних ознак. Американська психіатрична асоціація вилучила підтипи шизофренії з DSM-5, оскільки виявилося, що вони не допомагають покращити схему лікування або зпрогнозувати реакцію на лікування. Однак ті, хто відповідає критеріям кататонії, отримають додатковий діагноз кататонії, пов’язаної з шизофренією, щоб акцентувати коморбідность.

Наступні критерії мають місце бути лише у випадку тривалості розладу не менше року, а також якщо вони не суперечать основним діагностичним критеріям:

 

• Перший епізод, наразі гострий;

• Перший епізод, наразі знаходиться в частковій ремісії;

• Перший епізод, наразі у повній ремісії;

• Кілька епізодів, наразі загострення;

• Кілька епізодів, які наразі перебувають у частковій ремісії;

• Кілька епізодів, наразі у повній ремісії;

• Неперервна шизофренія.

 

Обґрунтованість такого діагнозу як дебюту шизофренії у дитинстві ускладнюється, перш за все, особливостями дитячого віку. Зорові галюцинації мають бути правильно від диференційованими від такого явища, як «уявні друзі, постаті», яке є цілком нормальним для дітей. В одному дослідженні щодо обґрунтованості діагнозу ранньої шизофренії в Данії було виявлено відповідність 88,8% за порівняння діагнозів, зазначених у реєстрі Данії, та клінічних діагнозів на основі симптомів, зафіксованих в обліку пацієнтів. Рівень достовірності зріс за постановки діагнозу у стаціонарі (91,5%) на відміну від амбулаторних (71,9%). Обґрунтованість діагнозу всієї вибірки раннього дебюту шизофренії становила 83,5%, тоді як обґрунтованість лише тих, хто має «шизофренію з дуже раннім початком» (синонім шизофренії, що починається в дитинстві), була дещо нижчою — 82,8%. Міжекспертна достовірність була майже однаковою між двома групами.

Фізикальне обстеження не виявляє специфічних відхилень від норми. У підлітків з дебютом раньої шизофренії спостерігається збереження примітивних рефлексів, і, в порівнянні зі здоровою контрольною групою, кількість примітивних рефлексів не зменшується з дорослішанням. Як правило, у дітей із шизофренією спостерігається затримка рухового розвитку та порушення координації. 

Електроенцефалографію (ЕЕГ) доцільно проводити за наявності епізодичних симптомів у дитини з психозом та пацієнтам, які приймають клозапін у зв’язку з підвищенним ризиком судом.

Високі показники коморбідності були виявлені серед хворих на COS, особливо з СДУГ та афективними розладами, що робить диференційну діагностику вирішальним фактором для врахування з цією сукупністю (Ross, Heinlein, & Tregellas, 2006). Існує ряд розладів, які необхідно враховувати при диференційній діагностиці, включаючи великий депресивний розлад, шизоафективний розлад, шизофреніформний розлад, гострі та транзиторні психотичні розлади, парафренічний розлад та шизотиповий розлад особистості. Згідно з літературою, три найпоширеніші порушення, які частково пересікаються і які важко відрізнити від дебюту шизофренії у дитинстві — це біполярний розлад, РАС та СДУГ. 

Якщо дитина має інтелектуальну ваду або дисморфічні особливості, необхідно провести генетичне обстеження, включаючи каріотипування. Одним із прикладів є синдром делеції 22q11 або велокардіофаціальний синдром. Інші дослідження повідомляють про залучення гену 5q

 

Лікування

Як кожне психічне захворювання, дебют шизофренії у дитинстві потребує особливо уважного міждисциплінарного медичного та соціального забезпечення: психіатри, психологи, педіатри, ерготерапевти, соціальні працівники та психіатричні медсестри. Основною формою лікування шизофренії, включаючи дитячу, є антипсихотичні препарати. Хоча дуже мало досліджень вивчають ефективність та безпечність застосування антипсихотичних засобів у дітей, вони продовжують залишатися першою лінією лікування шизофренії. Існує дві категорії антипсихотичних препаратів, типові та атипові, які відрізняються ефективністю та побічними ефектами. Типові антипсихотичні засоби, такі як галоперидол і локсапін, також відомі як антипсихотики першого покоління. Типові антипсихотичні засоби можуть мати побічні ефекти, найбільш важкими з яких є розлад рухових функцій кінцівок, мимовільні рухи м’язами обличчя, неврологічні ураження, що призводять до порушення мовлення. Додатковими побічними ефектами можуть бути збільшення ваги, неспокій, тривожність, дратівливість і сонливість. Через ступінь прояву цих побічних ефектів типові антипсихотичні засоби є однією з останніх форм лікування, що застосовується при дитячій шизофренії.

Атипові антипсихотичні препарати другого покоління є засобами першої лінії за лікування COS, оскільки вони, як правило, мають менше побічних ефектів. До побічних ефектів атипових антипсихотичних засобів належать збільшення ваги, діабет, високий рівень холестерину, судоми та, рідше, порушення рухових функцій. Клозапін, рісперідон і оланзапін є одними з найбільш часто призначених і досліджених атипових антипсихотичних засобів для лікування шизофренії. Клозапін, зокрема, вважається найефективнішим атиповим антипсихотичним препаратом для лікування психозу, і він виявився ефективним у резистентній до лікування шизофренії. Серед його небезпечних для життя побічних ефектів — нейтропенія. 

 

 

 

 

Ещё
Приказ МЗ Украины от 27.03.2018 №553 «О государственной регистрации (перерегистрации) лекарственных средств (медицинских иммунобиологических препаратов) и внесении изменений в регистрационные материалы»
HCV.COM.UA