Ревматические заболевания при первичных иммунодефицитах

Юрий Степановский посвятил свой доклад принципам эффективного применения моноклональных антител у пациентов с ревматическим дебютом первичных иммунодефицитных состояний. Изобретение моноклональных антител (МАТ) принципиально повлияло на возможности фармакологической коррекции ревматической патологии, связанной с первичным иммунодефицитом. По происхождению МАТ подразделяют на мышиные (-omab), причудливые (-ximab), гуманизированные (-zumab), человеческие (-umab), что косвенно окончанием в названии действующего вещества. Недостаточный опыт применения МАТ в клинической практике связан в том числе с высокой стоимостью препаратов и возможностью развития серьезных побочных эффектов. Высокий риск инвалидизации, которая значительно ограничивает дальнейшую социализацию пациентов с ревматической патологией на фоне первичного иммунодефицита, вызывает постоянный поиск наиболее эффективных и менее стоимостных препаратов из группы МАТ, распространенное применение которых имеет практический интерес с целью уменьшения негативных социальных последствий. Ввиду отсутствия классификации МАТ, пока их разделяют по назначению, а на различия в номенклатуре указывает окончания названия МАТ:

• -lim — воспалительные заболевания;
• -cir — сердечно-сосудистая патология;
• -tu — опухоли и неопластические процессы.

Известно несколько МАТ, которые обнаружили эффективность при первичных иммунодефицитных состояниях у детей и взрослых. Один из них, анакинры, представляет собой рекомбинантный ингибитор провоспалительных интерлейкина-1 (IL-1). Механизм действия другого МАТ, рилонацепту, заключается в блокировании трансмембранных рецепторов IL-1α₁, β₂. Зарегистрирован в Украине канакинумаб был изобретен в результате манипуляций с поверхностными белками цитоплазматической мембраны гистиоцитов методом фагового дисплея с привлечением трансгенных мышей. По механизму действия канакинумаб является антагонистом белка интегрина из состава рецепторов, которые экспрессируются на поверхности большинства клеток, особенно лимфоцитов.

Между показаниями к применению канакинумабу в Украине и Европе существуют определенные разногласия. Среди показаний к применению канакинумабу в Украине выделяют следующие:

• периодические синдромы, связанные с криопирином, — синдром Макса — Уэльса (MWS), тяжелая форма семейного холодового аутозапального синдрома (FCAS), мультисистемный воспалительный синдром неонатального возраста или хронический детский неврологический кожно-Артикулярный синдром
• резистентный системный ювенильный идиопатический артрит
• подагрический артрит.

В Европе, кроме уже указанного, канакинумаб рекомендуется взрослым и детям с синдромом периодической лихорадки, ассоциированной с фактором некроза опухолей (TRAPS), взрослым и детям с гиперимуноглобулинемиею D (HIDS), связанной с дефицитом мевалонат-киназы (MKD), взрослым и детям с семейной средиземноморской лихорадкой и у пациентов с резистентностью к колхицина.

На основании полученных предварительных результатов по эффективности применения канакинумабу у пациентов в возрасте> 2 лет с болезнью Стилла и ювенильным ревматоидным артритом, который возник на фоне первичного иммунодефицита, 11 января 2021 препарат был внесен в номенклатуру лекарственных средств по направлению «Медикаменты для граждан, больных первичные (врожденные) иммунодефициты » [6]. А благодаря прогрессивным изменениям, начиная с 2020, государственную поддержку по лечению МАТ получили как педиатрические, так и взрослые пациенты с иммунодефицитными состояниями. Однако неизвестна или сомнительна этиология первичных иммунодефицитных состояний, помимо наследственной, вызывает многообразие дебюта патологического состояния, характера течения и клинического ответа на экспериментальное лечение. К сожалению, в Украине сохраняется огромная проблема ограничения доступа к лечению пациентов с первичными иммунодефицитами за отсутствия регистрации других необходимых МАТ, что заставляет пациентов самостоятельно искать необходимые лекарства. К тому же отсутствие стандартизации лечения с помощью МАТ приводит другой важный вопрос — выбор оптимального режима применения МАТ как в педиатрических, так и взрослых пациентов с первичными иммунодефицитами. Таким образом, к основным факторам низкой эффективности МАТ при первичных иммунодефицитах относят трудности с обеспечением препаратами, становится основой нерационального применения МАТ и обуславливает низкую эффективность лечения с последовательным снижением приверженности пациентов к терапии.

Ю. Степановский привел клинический случай диагностики и применения МАТ у пациентки с HIDS. При дебюта заболевания в возрасте 2 лет в виде атопического дерматита вследствие возникших трудностей дифференциальной диагностики с синдромом Маршалла и низкой настороженности врачей, диагноз HIDS или мевалоновой ацидурии был установлен немецкими врачами в возрасте 12 лет. HIDS или гипергаммаглобулинемия D относится к генетических изъянов иммунной системы, которые вызывают повышение заболеваемости респираторными и желудочно-кишечные инфекции. Дебют HIDS имеет сходство с клиническими признаками атопического марша и возникает в возрасте 2 лет, преимущественно у мальчиков [4]. В современных взглядах на патогенез HIDS внимание уделяется повышению уровня мевалоновой кислоты в крови, моче и слюне пациента, в отличие от предыдущих представлений о клинически значимую роль гипергаммаглобулинемии D [3]. Повышенный уровень мевалоновой кислоты в биологических жидкостях организма возникает вследствие врожденного дефицита мевалонаткиназы и приводит к последовательному нарушение так называемого мевалоновую пути биосинтеза холестерина, желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D (мевалоновую путь), реакций окислительно-восстановительного цикла и модификации тРНК [1]. Клиническая картина патологии составлена ​​из эпизодов высокой лихорадки, которая длится 3-7 суток, возникает на фоне повышенного эмоционального или физической нагрузки, с периодичностью 1 раз в 2-6 нед и сопровождается одно- или двусторонней лимфоаденопатией (98% пациентов), артралгиями (80 % пациентов), болью в животе, диареей (85% пациентов) и гепатоспленомегалией (50% пациентов) [2]. Кроме указанного, триггерным фактором выступает иммунизация. Характерными признаками является поражение слизистых оболочек рта и половых органов, миалгии и боль в горле. Возникшее в результате цитокинового дисбаланса воспаление приводит к фибротичних сдвиг, который обусловливает возникновение суставных контрактур и спаечного процесса в брюшной полости. Тяжелый дефицит или полное отсутствие мевалонаткиназы связанные с тяжелой задержкой психофизического развития ребенка. И, несмотря на доброкачественное течение HIDS и значительное уменьшение выраженности клинических симптомов с возрастом, необратимые морфологические изменения обусловливают потерю функции с последовательным повышением риска инвалидизации и ухудшением качества жизни пациента. Выбор оптимальной лечебной стратегии остается дискуссионным вопросом. В конкретном клиническом случае пациентка периодически получала МАТ в течение 2 лет, из них непрерывное применение канакинумабу длилось 6 мес и вызвало хорошую клиническую ответ. К сожалению, системное применение канакинумабу было прекращено вследствие высокой стоимости препарата, а дальнейшее применение МАТ как абортивного средства значительно уменьшило выраженность клинического ответа и привело к ухудшению качества жизни девочки и родителей.

Ограниченный доступ к возможностям современной фармакотерапии приводит еще одну серьезную проблему — выбор режима дозирования МАТ. В целом применение канакинумабу и других МАТ остается нестандартизированного, поэтому следует соблюдать инструкции производителя и наблюдать за клиническим ответом пациента, учитывая возможный частичный терапевтический эффект лечения. Практическую интерес представляют установки Экспертного комитета по первичных иммунодефицитов Европейского иммунологического общества (PID EC), согласно которым канакинумаб рекомендован к применению при первичных иммунодефицитах [3].

Список использованной литературы

• 1. Karamzadeh DK., Lee SJ., Bahrami A., et al. (2017) BRAF V600E Mutations Occur in a Subset of Glomus Tumors, and Are Associated With Malignant Histologic Characteristics. The American Journal of Surgical Pathology, 41 (11): 1532-1541. DOI: 10.1097 / pas.0000000000000913.
• 2. Lim DL, Thong BY, Ho SY et al. (2003) Primary Immunodeficiency diseases in Singapore — the last 11 years. Singapore Med. J. 44 (11): 579-86. doi: 10.4103 / 0366-6999.194635.
• 3. Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A. et al. (2015) Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for primary immunodeficiency 2015 J. Clin. Immunol. doi: 10.1007 / s10875-015-0201-1.) (http // doi: 10.1007 / s10875-015-0201-1.
• 4. Wi L., JL Huang K., SJ L. et al. (2005) Distribution and clinical aspects of primary immunodeficiencies in a Taiwan pediatric tertiary hospital during a 20-year period. C. Journal of Clinical Immunology, 25 (2): 162-173. DOI: 10.1007 / s10875-005-2822-2.
• 5. Wu J., Zhong W., Yin Н. et al. (2019) Primary immunodeficiency disease: a retrospective study of 112 Chinese children in a single tertiary care center. BMC Pediatrics, 19: 410. doi.org/10.1186/s12887-019-1729-7.
• 6. О распределении лекарственных средств для взрослых, больных первичные (врожденные) иммунодефициты, закупленных за средства Государственного бюджета Украины на 2020 год »(moz.gov.ua/article/ministry-mandates/nakaz-moz-ukraini-vid-11012021- 18-pro-rozpodil-likarskih-zasobiv-dlja-doroslih-hvorih-na-pervinni-vrodzheni-imunodeficiti-zakuplenih-za-koshti-derzhavnogo-bjudzhetu-ukraini-na-2020 rik-).