Боковой амиотрофический склероз у детей

Дебют заболевания у детей раннего возраста

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с поражением верхних и нижних мотонейронов, спорадическим или наследственным развитием. Возраст начала, характер дегенерации двигательных нейронов и прогрессирование патологических изменений широко варьируют [1]. Общепризнанно, что в патогенезе развития БАС задействованы различные процессы. Ранее среди причин развития заболевания не рассматривали роли прямого моногенного метаболического нарушения. Однако недавно сотрудниками Национального института неврологических расстройств и инсульта (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), США, описано новую уникальную форму БАС, вызванную моногенным вариантом мутации SPTLC1 и обусловленную чрезмерным синтезом сфинголипидов. В отличие от большинства ранее известных форм заболевания, течение указанного отличается ранним началом в детском возрасте, более медленным прогрессированием. Кроме того, развитие патологии ассоциируется с геном SPTLC1 — одним из компонентов регуляции метаболизма сфинголипидов. По предварительным выводам, предполагается, что эффективной стратегией лечения юных пациентов может стать генетическое блокирование активности SPTLC1 [3]. Материал опубликован в издании «Nature Medicine» 31 мая 2021

Клинические и метаболические точки пересечения и разногласий

Как известно, чаще всего диагноз БАС устанавливается в возрасте около 50-60 лет, в дальнейшем заболевания быстро прогрессирует. Однако анализируя ход новой формы патологии у 11 пациентов, исследователи отметили, что первые симптомы, в частности спастичность, появлялись у них в раннем детстве (в возрасте около 4 лет), однако прогрессировали медленно, продлевая тем общую продолжительность жизни этих людей на 5 20 лет. Итак, раннее начало заболевания и медленное развитие симптоматики — два основных отличия, на которые специалисты обратили внимание, исследуя необычную патологию, клинически напоминает проявления БАС.

Первые доказательства вероятной гипотезы получено при анализе ДНК 11 пациентов. Используя инструменты генетической оценки екзомив, обнаружено идентичны существенные изменения в локусе гена SPLTC1. 4 пациентов имели наследственный вариант передачи этой мутации от родителей. Между тем в 6 других лиц наблюдали так называемые генетические мутации de novo — спонтанные мутации, возникающие в период быстрого размножения клеток до или вскоре после зачатия. Ранее было известно, что мутации гена SPLTC1 связанные с развитием другого неврологического расстройства — наследственной сенсорной нейропатии 1-го типа. Белок SPLTC1 является составной фермента серинпальмитоилтрансферазы (SPT), который катализирует первую из каскада реакций, необходимых для образования сфинголипидов [2]. При этом мутации, связанные с развитием наследственной сенсорной нейропатии 1-го типа, обусловливают переключение деятельности фермента на синтез атипичных нефизиологичных сфинголипидов. Опираясь на эти сведения, исследователи в начале предполагали, что обнаруженные мутации, сопровождающие клинические проявления, присущие БАС, способные вызвать аналогичные изменения обмена липидов. Однако биохимический анализ крови не подтвердил наличия атипичных сфинголипидов.

В поисках ответа на загадочный вопрос исследователи повторно проанализировали образцы плазмы крови 11 пациентов с БАС. На этот раз зафиксировано чрезмерно высокий уровень нормальных сфинголипидов. На основе указанного авторы высказали предположение, что мутации, связанные с клиническими проявлениями БАС, способствуют усиленной каталитической активности фермента SPT. В дальнейшем аналогичные результаты наблюдали in vitro при генетическом перепрограммировании нейронов с вызванными мутациями в гене SPLTC1. В нейронах с измененным метаболическим профилем по сравнению с контрольной линией клеток отмечали усиление синтеза типовых сфинголипидов. Указанные различия контрастировали более четко, если среда роста нейронов с мутацией SPLTC1 обогащали серином — ключевым ингредиентом ферментативной реакции с участием SPT.

Перспективные направления терапии

Назначение аминокислоты серина может быть эффективным в лечении пациентов с наследственной сенсорной нейропатии 1-го типа. Поэтому, опираясь на полученные результаты, авторы нового исследования предоставили рекомендации избегать применения серина в терапии лиц с БАС. Кроме того, проведена серия последующих экспериментов, в которых установлено, что мутации, которые вызывают развитие БАС, блокируют активность белка — регулятора синтеза сфинголипидов ORMDL — непосредственного ингибитора SPT по принципу отрицательной обратной связи. Учитывая этот аспект, исследователи пришли к выводу о том, что восстановление указанного тормозного механизма сможет оказаться жизнеспособной стратегией в лечении пациентов с данной клинической формой БАС.

Для проверки этой гипотезы было создано рекомбинантные цепи РНК, которые способны «выключать» активность мутантных генов SPLTC1. доклинические эксперименты in vitro, проведенные на эпителиальных клетках пациентов, показали, что подобное вмешательство РНК удручало функциональность гена SPLTC1, Способствуя восстановлению уровня сфинголизинив к физиологическим значениям. По мнению исследователей, предыдущие результаты определяют потенциал применения стратегии точно направленного ингибирования гена в лечении лиц с данной генетической формой БАС. Однако конечная цель терапевтических поисков в этом направлении — воплотить научно-экспериментальные идеи в эффективные и доступные методы лечения пациентов, которые в настоящее время, к сожалению, лишены реальных терапевтических возможностей.

1. Brown RH, Al-Chalabi A. (2017) Amyotrophic lateral sclerosis. N. Engl. J. Med., 377 (2): 162-172. doi: 10.1056 / NEJMra1603471.
2. Harrison PJ, Dunn TM, Campopiano DJ (2018) Sphingolipid biosynthesis in man and microbes. Nat. Prod. Rep., 35 (9): 921-954. doi: 10.1039 / c8np00019k.
3. Mohassel P., Donkervoort S., Lone MA et al. (2021) Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis. Nat. Med., May 31 doi: 10.1038 / s41591-021-01346-1.

Н.А. Савельева-Кулик,
Редакция журнала «Украинский медицинский журнал»