Вопрос терапевтической эквивалентности генерических и оригинальных антиаритмических препаратов при лечении пациентов с тахиаримиею

Антиаритмические препараты (ААП) остаются основой лечения пациентов с аритмией. При тяжелых аритмиях неэффективность ААП может привести к смерти. Если уровень ААП опускается ниже минимальной эффективной концентрации, аритмия может рецидивировать. И наоборот, чрезмерное повышение концентрации препарата увеличивает проаритмический риск.

Терапевтическое окно — это уровни препарата, выше минимальную эффективную концентрацию, но ниже концентрации, что приводит к тяжелым побочным эффектам. Для некоторых препаратов или клинических условий терапевтическое окно может быть достаточно широким, зато для других — довольно узким (узкий терапевтический индекс — ВТИ). Следовательно, в случае применения препаратов с ВТИ колебания уровней препарата могут иметь тяжелые последствия.

Колебания уровней препарата в сыворотке крови могут возникать при замене оригинального препарата на генерик, одного генерика на другой или генерика на оригинальный препарат. Для одобрения генерической версии оригинального препарата Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) нужно продемонстрировать «химическую эквивалентность» (подобные содержание и растворимость активного вещества для оригинального и генерического препаратов) и биоэквивалентность (параметры абсорбции генерика в пределах 80-125% таких параметров оригинального препарата при одинаковых условиях исследования).

Американские исследователи-кардиологи JA Reiffel и PR Kowey (2000) с целью определения реального уровня обеспокоенности врачей и рисков, связанных с заменой ААП обратились к 130 экспертов-электрофизиологов (все они являются членами Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии) с вопросами по их опыта применения генерических ААП, подробно расспрашивали о аритмичные события, связанные с заменой ААП, а также об их практику по этим замен.

Среди 130 врачей 64 предоставили ответы (необычно высокий показатель для медицинских опросов): 24 сообщили об определенных и 7 — о возможных случаи рецидива аритмии (фибрилляции желудочков — ФШ, желудочковой тахикардии — ЖТ, фибрилляции предсердий — ФП и предсердной тахикардии), ассоциированных с заменой ААП.

32 случая рецидива аритмии были связаны с заменой оригинального амиодарона (Кордарон^®) Генерическим (Pacerone), 21 случай — связан с заменами препаратов хинидина, прокаинамида или дизопирамида и 1 случай — с заменой оригинального метопролола генерическим.

Среди этих 54 рецидивов 3 имели летальный исход (ФЖ при замене хинидина и ЖТ — при замене прокаинамида и амиодарона). Вероятно, смертельных случаев было бы больше, если бы пациенты не имели имплантированного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). 5 рецидивов верифицированы с помощью провокационной пробы, о 2 — опубликовано в виде абстрактов, по крайней мере о 3 случая с амиодароном сообщено в FDA; при этом многие из приведенных случаев верифицированы путем определения концентраций в сыворотке крови (рисунок).

Рисунок. Концентрация амиодарона в сыворотке крови до и после замены препарата Кордарон^® на генерик Pacerone у пациента в возрасте 28 лет с ШТ. После коррекции тетрады Фалло

Кроме того, было сообщено о 2 определенные и 5 возможных Проаритмические событий, ассоциированных с заменой ААП 6 для ААП I класса и 1 — для амиодарона. Исследователи также отмечали рецидивы тахиаритмии, обусловленные заменой оригинального ААП генерическим: 2 — ФП и 2 — ШТ. Одно событие было связано с хинидином (и сопутствующей изменением уровня дигоксина) и три события — с заменой препарата Кордарон^® на Pacerone у пациентов с ИКД. Последнее событие привело к частым шоков (1 случай — с ФШ, 2 — с ЖТ), которые прошли после возобновления лечения оригинальным препаратом.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что многие электрофизиологов сталкиваются с рецидивами аритмии или проаритмиею (часто фатальными), связанными с заменой ААП. В результате детального анализа установлено, что во всех этих случаях имела место замена оригинального ААП на генерический.

Даже если предположить, что ни один из 66 врачей, которые отказались пройти опрос, не наблюдал подобных случаев (что маловероятно, учитывая опыт респондентов и авторов исследования), тот факт, что 31 из 130 экспертов сообщил о 61 случай проаритмии или рецидива аритмии в ответ на замену ААП, является впечатляющим и угрожающим. На национальном или международном уровне эта проблема очень важна, хотя ее реальный масштаб установить трудно вследствие трудностей по определению временного связи между заменой ААП и аритмичным событием.

Поскольку наблюдение не является проспективным двойным слепым или рандомизированные исследования, кажется, что полученные результаты не имеют достаточной силы. Однако они убедительны для практикующих врачей, включая авторами исследования, и как минимум является поводом для дальнейшего изучения вопроса и особой клинической внимания.

Если пациент с не опасны для жизни заболеванием получает лечения с широким терапевтическим окном, независимо от биологической эквивалентности оригинального препарата и генерика, клиническая эквивалентность может и не быть важной. Благодаря широкому терапевтическому окну уровни препарата в сыворотке крови, которые достигаются в случае химической и биологической эквивалентности, обычно являются эффективными и безопасными.

Если же биоэквивалентность не равна терапевтической эквивалентности у пациента с опасным для жизни заболеванием, который лечится препаратом с ВТИ, замена оригинального препарата на генерический может быть причиной летального рецидива аритмии или дозозависимого Проаритмические эффекта.

Конечно, это не означает, что негативные последствия замены препарата возникнут у большинства пациентов или что не следует принимать во внимание конкретную клиническую ситуацию. Однако понимание того, что замена ААП может повредить пациентам, очень важно, и врачи должны осознавать, что эта информация может спасти много жизней.

ссылка:

* Адаптировано по: Reiffel JA, Kowey PR (2000) Generic antiarrhythmics are not therapeutically equivalent for the treatment of tachyarrhythmias. Am. J. Cardiol., 85 (9): 1151-1153, A10.

КОРДАРОН^®Раствор для инъекций, амиодарона гидрохлорида 50 мг / мл. РП UA / 3683/01/01 приказ МЗ Украины от 04.10.2017 г.. № 1214; КОРДАРОН^®, Таблетки, 200 мг. РП UA / 3683/02/01 приказ МЗ Украины от 14.04.2020 г.. № 882.

Редакция журнала «Украинский медицинский журнал»