Ситемний васкулит: перспективы лечения

актуальность

Термин «системный васкулит» объединяет гетерогенную группу заболеваний с реактивным воспалением сосудистой стенки, которое вызывает имплантация в сосудистую стенку иммунных комплексов, которые содержат гранулярные нейтрофилы и моноциты. Неспецифическое воспаление, возникающее в результате приводит к повреждению сосудистой стенки и последовательно приводит к ишемии и / или некроза тканей, которые питаются от пораженного сосуда. Патогенез заболевания не изучен. Однако в современных взглядах на механизм формирования системного васкулита внимание уделяется инфекционно или неинфекционно-индуцированной альтернативной активации каскада комплемента с последовательным распадом белка С5 на фрагменты. Фрагмент С5а экспрессируется на поверхности нейтрофилов и является мощным медиатором воспаления, обуславливающий альтернативную активацию системы комплемента с последующим привлечением нейтрофилов, которые выделяют провоспалительных медиатор гистамин. Фрагмент С5b входит в состав защитного мембраноатакуючого комплекса (МАС) [1]. Клиническое течение системного васкулита отражает прогрессирующую разрушение сосудистой стенки вследствие длительного воспаления, а симптомы васкулита зависят от калибра пораженных сосудов. Васкулит, связанный с поражением мелких артерий, потенциально ассоциированный с цитоплазматическими антинейтрофильных антителами (АНЦА-васкулит). Медицинское значение проблемы заключается в наличии признаков АНЦА-васкулита у 90% пациентов с гломерулонефритом, у 80% пациентов с болезнью Вегенера и у 40% пациентов с эозинофильным гранулематозным полиангиите, который ассоциируется с назальным полипозом, аллергическим риносинуситом и поздним дебютом гормонозависимой формы бронхиальной астмы. Традиционное лечение АНЦА-васкулита заключается в применении комбинации иммуносупрессивных препаратов с глюкокортикостероидами (ГКС) [2]. Одним из клинически значимых побочных эффектов длительного применения ГКС является повышение риска инфекционных осложнений течения аутоиммунных заболеваний. В свою очередь, рост склонности пациентов с системным васкулитом к инфекциям повышает риск заболеваемости и смертности, что приводит к негативным социальным последствиям. В результате поиска фармакологического решение проблемы изобретено пероральный низкомолекулярный препарат авакопан, механизм действия которого заключается в селективном блокировании рецептора-1 белка С5а системы комплемента (С5аR). Отсутствие влияния на рецепторы белка С5b потенциально означает полноценное функционирование защитного МАС, которое выражается в клинически значимом снижении частоты менингита, вызванного инкапсулированные бактериями [3]. Лечебную эффективность и безопасность авакопану исследовали специалисты из Больницы Адденбрука во главе с Дэвидом Джейном (Jayne D.) (г.. Кембридж, Великобритания). Результаты опубликованы в «New England Journal of Medicine» (Медицинский журнал Новой Англии).

результаты исследования

К рандомизированного исследования было привлечено 331 пациента с клинико-лабораторным симптомокомплексом АНЦА-васкулита. Среди участников преобладали мужчины, средний возраст — 61 год. Все пациенты получали индуцированное лечения в соответствии с актуальными клинических руководств, при этом дозы ГКС в обеих группах были одинаковыми. Дополнительно участники интервенционной группы (166 пациентов) применяли авакопан. По две первичные конечные точки исследования было определено достижение клинической ремиссии через 26 и 52 нед, которую определяли как 0 баллов по Бирмингемским индексом активности васкулита (BVAS). Устойчивость ремиссии определяли отсутствием обострения после 26-й недели и исключение из лечебной стратегии ГКС за 4 нед до окончания исследования. Вторичной конечной точкой определено обнаружения токсичных побочных эффектов от применения авакопану путем сравнения с индексом токсичности ГКС и оценки качества жизни по соответствующим шкалам. Получены следующие результаты.

1. В конце 52-й недели исследования показатели оценки клинической активности васкулита по индексу BVAS в обеих группах составляли 16 баллов.
2. Клиническая ремиссия получена в 72,3% пациентов интервенционной группы, и в 70,1% — группы преднизолона (95% доверительный интервал (ДИ) -0,6 … -12,8, р <0,001 для низшего предела неэффективности и р = 0 , 24 - для высшего предела эффективности).
3. Стабильную ремиссию заболевания на 52-й неделе исследования наблюдали в 65,7% пациентов интервенционной группы и в 54,9% — группы преднизолона (95% ДИ 2,6-22,3; р <0,001 для низшего предела неэффективности и р = 0,007 - для высшего предела эффективности.
4. В интервенционной группе по сравнению с группой преднизолона выявлено улучшение функции почек, опосредованное ростом скорости клубочковой фильтрации (СКФ). На 26-й неделе СКФ составляла соответственно 5,8 мл / мин / 1,73 м² против 2,8 мл / мин / 1,73², А на 52-й неделе — соответственно 7,8 мл / мин / 1,73 м² и 4 мл / мин / 1,73 м² (Р = 0,0259).
5. За исключением ухудшения течения васкулита, в общем нежелательные серьезные явления возникали в 37,3% пациентов интервенционной группы и у 39% — группы преднизолона.
6. Снижение глюкокортикоидной токсичности в соответствии с индексом токсичности ГКС отмечено в интервенционной группе по показателю кумулятивного ухудшения, который составил 39,7% против 56,6% в группе преднизолона (р = 0,0002) и показателем совокупного улучшения, который составил 11,2% — в интервенционной группе против 23,4% — в группе преднизолона (р = 0,0082).

выводы

Таким образом, учитывая статистическую достоверность полученных результатов, исследователи считают, что авакопан не менее эффективный по ГКС, а по устойчивости ремиссии вдоль 6 мес — превзошел ГКС.

Список использованной литературы

1. Falk RJ, Jennette JC, (1988) Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N. Engl. J. Med., 318: 1651-1657 (http // doi: 10.1056 / NEJM198806233182504).
2. Robson J., Doll H., Suppiah R. et al. (2015) Glucocorticoid treatment and damage in the anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitides: long-term data from the European Vasculitis Study Group trials. Rheumatology (Oxford), 54: 471-481 (http // doi: 10.1093 / rheumatology / keu366).
3. Jayne DR, Merkel PA, Schall TJ et al. (2021) Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. N. Engl. J. Med., 384: 599-609. DOI: 10.1056 / NEJMoa2023386.

Ю.В. Жарикова,
Редакция журнала «Украинский медицинский журнал»