SARS-CoV-2: новый аспект альвеолярной клеточного ответа

актуальность

У пациентов с Коронавирусная болезнью, вызванной β-коронавируса SARS-CoV-2, отмечают различные клинические симптомы — от легких проявлений инфекции верхних дыхательных путей к серьезному заболеванию с тяжелыми и опасными для жизни осложнениями, которые могут проявляться острым респираторным дистресс-синдромом, коагулопатией, васкулитом, поражением почек, печени и желудочно-кишечного тракта [4]. У реконвалесцентов может проявляться потеря способности тканей к нормальному функционированию вследствие устойчивого их заполнения и / или фиброза [1, 2]. До наиболее подробно охарактеризовано рецептором для проникновения SARS-CoV-2 был АПФ (АПФ) 2. Однако патогенез COVID-19 и причины дифференциации его осложнений все еще остаются недостаточно изученными.

В новой работе международной группы ученых с участием сотрудников Национального института сердца, легких и крови Национального института здоровья (National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health), США, установлено, что система комплемента является одним из внутриклеточных путей, наиболее выражено активируются во время инфицирования SARS-CoV-2 в альвеолоциты легких. Выявлено, что поражение респираторных эпителиальных клеток под влиянием SARS-CoV-2 способствует активации компонента С3 и может быть заблокировано способным проникать в клетки ингибитором фактора В системы комплемента (CFBi). Последнее — за счет наличия индуцибельной клеточной конвертазы-3 в клетках респираторного эпителия. Экспериментально обоснована гипотеза о том, что сочетание противовирусных препаратов со средствами, которые ингибируют комплементзалежни процессы, может способствовать более эффективным терапевтическим результатам. В частности, в клеточной модели in vitro было установлено способность ремдесивиру в сочетании с руксолитинибом ингибировать ответ системы комплемента [3]. Статья опубликована в издании «Science Immunology» 7 апреля 2021

Взаимодействие сигнальной системы интерферона и комплемента с SARS-CoV-2

Система комплемента — эволюционно консервативный компонент врожденного иммунитета, необходимое для обнаружения и элиминации патогенов. В последние годы было установлено, что иммунологическая система комплемента — сложная система протеинов, которая дополняет гуморальный ответ, — проявляет свое влияние не только на уровне системного кровообращения, но и непосредственно в клетках. В новом исследовании ученым удалось наблюдать, как вирус SARS-CoV-2 в альвеолоциты вызывает экспрессию активированной системы комплемента. Подобное явление стало достаточно неожиданным результатом, ведь при инфицировании SARS-CoV-2 система комплемента, которая традиционно считается защитной сигнальной системой, способствует губительному воспалению тканей, наблюдается при тяжелых формах COVID-19. В частности, в клетках бронхоальвеолярного лаважа пациентов отмечали четкие признаки активации комплемента миелоидных, лимфоидных и эпителиальных клеток в зависимости от тяжести течения заболевания [3].

Обнаруженное стало основой дальнейших поисков модуляции местной активности системы комплемента. Для определения потенциальных терапевтических целей ученые проанализировали более 1600 лекарственных средств с известными мишенями. В серии экспериментов установлено, что гены, индуцированные SARS-CoV-2, и препараты, которые способны положительно модулировать их активность, направленные на сигнальную систему интерферона JAK1 / 2-STAT1 и NF-κB — основные драйверы экспрессии этих генов. По результатам наблюдения in vitro обнаружено, что руксолитиниб, ингибитор JAK1 / 2, способствует нормализации экспрессии генов системы интерферона и всех транскриптов системы комплемента, индуцированных SARS-CoV-2, в эпителиальных клеточных линиях легких, но не влияет на экспрессию генов, контролируемых NF-κB. Кроме того, установлено, что руксолитиниб отдельно или в сочетании с противовирусным средством ремдесивиром блокирует протеин C3a, синтезированный инфицированными клетками.

вывод

В целом по результатам исследования были обозначены положительный потенциал и возможность обоснованного клинического применения комбинированной терапии на основе ингибиторов JAK и препаратов, которые нормализуют передачу сигналов NF-κB, у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Авторы выразили надежду на то, что углубленное понимание механизма заболевания сможет помочь выявлять лиц группы риска, позволяя разрабатывать и совершенствовать необходимые методы лечения в условиях пандемии COVID-19.

1. Oronsky B., Larson C., Hammond TC et al. (2021) A review of persistent post-COVID syndrome (PPCS). Clin. Rev. Allergy Immunol., Feb. 20. doi: 10.1007 / s12016-021-08848-3.
2. Mandal S., Barnett J., Brill SE et al. (2021) ‘Long-COVID’: A cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19. Thorax, 76: 396-398. doi: 10.1136 / thoraxjnl-2020-215818.
3. Yan, Freiwald T., Chauss D. et al. (2021) SARS-CoV-2 drives JAK1 / 2-dependent local complement hyperactivation. Sci. Immunol., Apr. 7. doi: 10.1126 / sciimmunol.abg0833.
4. Zhou, Yu T., Du R. et al. (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet, 395: 1054-1062. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3pmid: 32171076.

Н.А. Савельева-Кулик,
редакция журнала «Украинский медицинский журнал»