Ревматоидный артрит: предвестники успешности применения биосимилярив

актуальность

Применение хворобомодификуючих препаратов синтетического происхождения (сХМАРП), в частности метотрексата в качестве препарата первой линии, обусловили значительное улучшение прогноза у пациентов с ревматоидным артритом (РА), однако не позволили достичь цели повышения качества жизни пациентов и снижения высокой частоты преждевременной смерти. Частично это объясняется сложностью и гетерогенностью иммунопатологических механизмов, которые являются основной составляющей патогенеза РА. Указанное повлекло исследования новых перспективных подходов к лечению пациентов с РА, один из которых связан с низкомолекулярным селективным ингибитором внутриклеточных сигнальных молекул, преимущественно янус-киназы и в меньшей степени — янус-киназы-2, барицитинибу. Фармакологические препарата подобная механизма действия его предшественника тофацитинибу и заключается в моделировании эффектов широкого спектра цитокинов [1]. Но, в отличие от тофацитинибу, барицитиниб метаболизируется без участия цитохрома, что может привести клиническое решение у пациентов с нарушением функции печени, в частности вследствие возрастных изменений [2]. Кроме того, получены предварительные результаты оказали эффективность барицитинибу в лечении в случае РА, рефрактерного к базовой терапии сХМАРП, в частности метотрексатом [3]. Однако опыт рутинного применения биосимилярив, по-прежнему отсутствует. В Японии барицитиниб внесен в клинических руководств в 2017 как дополнение к тофацитинибу, применение которого стандартизированное с 2013 Группой исследователей из отделения оперативной ортопедии и ревматологии клиники Нагойского университета, Япония, во главе с Нобунори Такахаси (Takahashi N.) проведено исследование эффективности и безопасности рутинного применения биологических хворобомодификуючих препаратов (бХМАРП) у пациентов пожилого возраста с рефрактерным к стандартному лечению РА [4]. Результаты опубликованы в журнале «Scientific Reports» (результаты научных исследований).

Объект и методы исследования

К исследованию было привлечено 113 пациентов, средний возраст которых составлял 66,1 года, продолжительность РА ≥14 лет. Большинство (81%) пациентов были серопозитивными. Из общего количества пациентов у 71% был опыт применения ≥2 бХМАРП, в частности ингибиторов янус-киназы. Метотрексат получали 48,3% пациентов, глюкокортикостероиды (ГКС) применяли 40% пациентов. С целью предотвращения ошибочности диагностики исследователи определяли индекс активности болезни по шкале Европейской антиревматической лиги (EULAR). Безопасность оценивали по частоте выявления наиболее распространенных побочных эффектов от применения ингибиторов янус-киназы, в частности опоясывающего лишая. Клинический ответ оценивали по определению активности заболевания по критериям шкалы активности болезни с определением уровня С-реактивного белка DAS28-CPR:

• ремиссия DAS28-CPR ˂2,3 индекс активности болезни — 2,3≤DAS28-CPR˂2˂2,7;
• умеренная активность — 2,7≤DAS28-CPR≤4,1;
• высокая активность — DAS28-CPR˃4,1.

результаты исследования

1. В среднем индекс активности болезни по шкале DAS-28 от начала исследования снизился с 3,55 балла до 2,93 с дальнейшим прогрессом до 2,65 балла. Доля пациентов с клиническим ответом на лечение барицитинибом достоверно возросла с 26,7% начиная с 4-й недели исследования до 68,2% в конце 24-й недели (р˂0,001). Индекс активности болезни свидетельствовал о стабильном росте с базового 28,4 до 40,8% в конце 24-й недели исследования (р˂0,001).
2. Учитывая высокую частоту таких нежелательных явлений от применения ингибиторов янус-киназы, как лимфопении и снижению уровня гемоглобина на фоне длительного применения барицитинибу в клиническом анализе крови наблюдался постепенный рост лимфоцитов (р˂0,001). Существенных различий между начальным и конечным уровнем гемоглобина в течение исследования не отмечено (р = 0,394).
3. Доля пациентов, непрерывно применяли метотрексат, существенно не уменьшилась и составила соответственно 48,3% в начале исследования и 46,4% пациентов — в конце исследования. Однако отмечено снижение дозы препарата с 9,9 мг / нед до 9,5 мг / нед (р = 0,031). Доза ГКС достоверно последовательно снижалась с 3,9 мг / нед до 3,2 мг / нед (р = 0,006).
4. Нежелательные явления от применения барицитинибу наблюдались в 7,4% пациентов. Чаще всего возникали интерстициальная пневмония и почечная дисфункция. Опоясывающий лишай легкой и средней степени тяжести возник в 6,2% пациентов среднего возраста 70,7 года с индексом массы тела 22,9 кг / м² и продолжительностью РА ≥11 лет на фоне преимущественного лечения метотрексатом (57,1% пациентов).

Исследователи пришли к выводу об эффективности и безопасности длительного применения биосимилярив у пациентов с РА независимо от применения базовых ХМАРП, в частности метотрексата. Эффективность рутинного применения барицитинибу у пациентов с длительным течением РА, не получали базисной терапии сХМАРП, должно быть толчком для дальнейших исследований с целью стандартизации применения биосимилярив.

1. Fleischmann R. et al. (2017) Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with rheumatoid arthritis. RMD Open, 3: e000546 (https://doi.org/10.1136/rmdopen-2017-000546).
2. Choy EH (2019) Clinical significance of Janus Kinase inhibitor selectivity. Rheumatology (Oxford, England), 58: 953-962 (https://doi.org/10.1093/rheumatology/key339).
3. Iwata S., Tanaka Y. (2016) Progress in understanding the safety and efficacy of Janus kinase inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis. Expert Rev. Clin. Immunol., 12: 1047-1057 (https://doi.org/10.1080/1744666x.2016.1189826).
4. Takahashi N., Asai S., Kobayakawa T. et al. (2020) Predictors for clinical effectiveness of baricitinib in rheumatoid arthritis patients in routine clinical practice: data from a Japanese multicenter registry. Scientifc Reports, 10: 21907 (https://doi.org/10.1038/s41598-020-78925-8).

Ю.В. Жарикова,
Издательство «Украинский медицинский чаоспис»