Рак молочной железы: генетический анализ

актуальность

Рак молочной железы (РМЖ) — определенным образом условный срок, в который подпадает ряд различных генетически детерминированных или приобретенных форм и синдромов. Согласно статистическим данным, РМЖ занимает первое место в структуре онкологических заболеваний у женщин в мире, что приводит к социальной и медицинской проблему этой патологии [1]. Высокий уровень заболеваемости и смертности вследствие РМЖ является причиной того, что на первый план выходит важность доклинической диагностики патологии и последовательного адекватного лечения, что позволяет увеличить продолжительность жизни пациенток. Результаты предыдущих исследований способствовали лучшему пониманию биологических особенностей роста опухолей. Ключевой патогенетическим звеном РМЖ пока считают злокачественную трансформацию в результате многоэтапного процесса накопления мутаций в герминальных клетках с последующими событиями в эпителиальных клетках — мишенях молочной железы. Накопленный опыт свидетельствует об ассоциации ограниченного количества генов с риском возникновения опухолевых процессов, в частности РМЖ. Дальнейшая доступность секвенирования значительно обусловила увеличение исследуемой генной панели [2]. Однако противоречивость вопрос ассоциативности клинически значимых цитоморфологических изменений эпителия молочной железы и наследственных или спорадических мутаций в целом ряде генов привело предвзятость по проведению и информативности генетического исследования пациенток группы риска по возникновению РМЖ. Для лучшего понимания генотипа повышенного риска РМЖ группой исследователей ведущих мировых центров исследования биологии опухолей разработаны панель с 25 генов, в которую включены все пока известные гены, в частности из коммерческих панелей, которые связывают с повышенным риском возникновения РМЖ [3]. Результаты исследования опубликованы в «New England Journal of Medicine» (Медицинский журнал Новой Англии).

Материал и методы исследования

Были привлечены результаты гистопатологического и генетического исследования 113 тыс. Женщин с РМЖ и без него. Результаты картирования генов 60 тыс. Женщин с инвазивным РМЖ (90,3%), раком in situ (6,9%) и с неопределенной инвазивностью опухоли (2,7%) сравнивали с результатами картирования генов 53 тыс. Женщин контрольной группы. Проведена оценка как общего риска возникновения РМЖ, так и его подтипов, ассоциированных с вариантами мутаций зародышевых белков или с редкими мутациями.

результаты исследования

1. Всего с 25 генов, представленных в панели, по мнению исследователей, 19 имели низкую информативность. Классифицированы по стандартным критериям мутации в супрессорных генах с аутосомно-доминантным типом наследования BRCA1, BRCA2 и TP53 были ассоциированы с общим высоким риском возникновения РМЖ.

2. Получены достоверные результаты связи дисфункции високопенетрантних генов ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 и PALB2, Возникшей вследствие зародышевых мутаций (р <0,0001). При этом мутации на разных участках BRCA1, BRCA2 и TP53 оказались достоверно связанными с клинически значимыми рисками РМЖ.

3. Любые изменения в генах BARD1, RAD51C, RAD51D и TP53 исследователями ассоциировано с умеренным риском возникновения РМЖ (р <0,05) или его прогностическим вероятностью (р <0,05).

4. Анализ показателя отношения шансов свидетельствовал о повышении риска возникновения естрогенпозитивного РМЖ и был связан со стандартными мутациями в високопенетрантному гене ATM или любыми редкими мутациями в гене CHEK2. А для эстроген-негативного РМЖ были характерны изменения в генах BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C и RAD51D.

5. Совокупность редких мутаций в конкретных доменах ATM, CHEK2 и TP53 оказались достоверно связанными с умеренным риском РМЖ (р <0,001).

6. Специфические опухолевые синдромы молочной железы, вероятно, связаны с редкими мутациями в генах CDH1, PTEN и STK11.

Зависимость повышения риска возникновения РМЖ от частоты мутаций в панели из 34 генов — в рисунке.

Рисунок. Частота мутаций в 34 генах, ассоциированная с повышенным риском РМЖ

выводы

Таким образом, для оценки вероятности риска возникновения РМЖ, по мнению исследователей, клинико-генеалогический метод в сочетании с картированием генов является эффективным инструментом.

Список использованной литературы

• 1. National Institute for Health and Care Excellence (2019) Familial breast cancer: classification, care and managing breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer (https://www.nice.org.uk/guidance/ cg164).
• 2. Easton DF, Pharoah PDP, Antoniou AC et al. (2015) Gene-panel sequencing and the prediction of breast-cancer risk. N. Engl. J. Med., 372: 2243-2257 (http // doi: 10.1056 / NEJMsr150134).
• 3. Gil F., Giles GG, Glendon G. et al. (2021) Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women. N. Engl. J. Med., 384: 428-439 (http // DOI: 10.1056 / NEJMoa1913948).