02 Июл Пролактин — вчера, сегодня, завтра
Пролактин как белковый гормон: общая характеристика, описание. Тенденции.
Галина Афанасьевна Мельниченко
Миновало 90 лет с то поры, как открыли пролактин у животных, но только в период 1969-1974 годов стало возможным определять эго у человека, выяснилась невероятно высокая частота нарушений его продукции была создан мало изменяющийся со временем перечень патологических ассоциированных с гиперпролактинемией состояний, разарботаны информативные методы диагностики, выявлен факт так называемого феномена макропролактинемии и феномена «двойной ошибки», обнаружена внегипофизарная продукция пролактина, выросло и родило своих детей первое поколение пролеченных агонистами допамина женщин, была прослежена их жизнь — от юности до постменопаузы.
Вопреки своей манере писать эссе без предварительного плана попробую все же в дальнейшем использовать план:
1/ введение (будем считать, что написано).
2/ дефиниция пролактина, гены, кодирующие его выработку, рецепторы к нему, места выработки, изоформы.
3/ классические представления о патологии, связанной с избытком пролактина гипофизарного, таблица нозологий и синдромов, течение с-ма персистирующей галактореи-аменореи на протяжении жизни.
4/ роль избытка пролактина локального и в системной циркуляции (репродуктивные и внерепродуктивные влияния пролактина).
5/ феномен макропролактинемии и «двойной ошибки».
6/ новые данные о роли пролактина.
7/ новые точки приложения агонистов допамина.
Итак, что же такое пролактин? (напомню, что до 1972 года не только его измерение у человека, но даже и само его существание в человека казалось спорным).
Пролактин — белковый гормон, в основном гипофизарного происхождения, эго основная форма состоит из 199 аминокислот, с молекулярной массой 23kDa, гормон относится к большому семейству гематопоэтических цитокинов с своеобразной 3D структурой (он похож на гормон роста и плацентарный лактоген, они родня).
Пострансляционная модификация ведет к тому, что и в плазме, и в гипофизе существует множество модификаций: фосфорилирование, гликирование (почему — то у лиц с диабетом не больше, чем без диабета), сульфатирование и деаминирование. Кроме того, нам пригодится знание, что помимо big и big — big пролактина (замечу в скобках, что разные методмки по разному захватывают этот комплекс), есть еще минорные фракции — 14,16 и 22 kDa, образующиеся в результате протеолиза основной фракции.
Если big и big — big пррлактин скорее лабораторная проблема и источних, вследствие переоценки лабораторных данных, ошибок в ведении пациентов, то минорные фракции — основа на сегодня для тщательного изучения внерепродуктивных эффектов пролактина.
Основным способом выявления феномена макропролактинемии (очень симпатичная идея ее включения в классификацию как «аналитическая гиперпрролактинемия») является выявление этой субфракции с помощью преципитации с полиэтиленгликолем. В нашей стране уже достаточно давно это исследование было внедрено (основные усилия — к.м.н. Ы. Бармина и проф Н.П. Гончаров) и рисуемые на бумажке референсы биоактивного обычно именно из Ирочкиной работы, что не совсем правильно, потому как выбрка была не безумно большая и не было сравнения с другими тест-системами для определения пролактина (условно говоря, в одной тест системе захватывается куда больше макропролактина, чем в другой). Но не суть — на сегодня гель — фильтрация с полиэтиленгликолем как этап очистки всех образцов не включена в наборы и информация о том, какую же роль этот самый макропролактин играет, накапливается.
Возможно, что процент ежеминутно выделяемого биоактивного пролактина тоже различен, кроме того, 90. Процентов макропролактина вот 100 000 мед/мл все равно оставляют вполне себе приличную часть биоактивного.
Вернемся к малым вариантам — более всех имеет успех (с) изучение кусочка в 16 kDa, каковой катепсин D откусывает вне клетки и каковой влияет на капилляры.
Но пока что не о нем. Пролактин кодируется на 6 хромосоме (любопытно, что где-то неподалеку кодируется допамин) и к нему (к пролактина) есть трансмембранный рецептор, опять же из семейство гемопоэтических цитокиновых трансмембранных рецепторов.
То, что основной негативный эффект хронического избытка пролактина в сущности утрированная физиология (кормящая самка не должна беременеть), понятно, и гиперпролактинемия тормозит циклическое выделение ФСГ и ЛГ, что известно издавна — но вот для того, чтобы узнать, как именно тормозит, потребовалось открыть кисс-пептин.
То есть если раньше мы говорили — пролактин ингибирует секрецию гонадолиберина, то теперь говорим: блокируя секрецию кисс-пептина-1, пролактин блокирует циклическое выделение гонадолиберина. Далее пока по старым текстам.
Но вернемся к изоформам и к эффектам пролактина. Какое-то время предлагалось переименовать его (кстати, не забудем, что исходного эго вначале назвали лютеотропным), так вот, настоятельно рекомендовали переименовать его в версатилин (многотропный) потому как у животных он что только не делает. Поэтому первые наши работы (помимо собственно изучения форм гиперпроллактинемии и лечения) были посвящены оценке углеводного обмена (Д. Воробьев, на копейку инсулинорезистентность, в далеком будущем у бОльшего процента женщин с гиперпролактинемией в прошлом будет диабет тип 2 — но это весьма рыхло), влиянию на иммунную симтему (А. Серебрянский, поразительная диссертация — прорва аномалий в самых разных лабораторных иммуннологических данных при абсолютном клиническом благополучии) , костная и жировая ткань (здесь несколько диссертаций) , течение теременномти и родов (Э. Жукова, она же — парлодел-внуки) , А. Судакова (увы, ушедшая от нас) — парлодел-бэби.
Д.Е. Шилин включал в свои работы изучение надпочечниковых андрогенов и пр.
С. Пивоварова — особенности течения перименопаузального периода, здесь было по чтотзацепиться клинически — меньше приливов и куда больше урогенитальных нарушений, чем в популяции здоровых женщин.
Да, еще психо-эндокринный синдром (Н. Павлова) — на копейку есть, но весьма своеобразный.
Словом, прошло почти 40 лет. Количество этого самого пролактина — версатилина у многих наших пациентов более чем зашкаливает (нет ни одного заболевания, где реальное количество гормона может превышать x 50 HNL — но клинически значимы репродуктивные расстройства, на копейку — метаболические и эмоционально-личностные, костный и жировой метаболизм.
А как же тот самый рак молочной железы, который и пр.
У лиц с гиперпролактинемическим гипогонадизмом (высокий уровень циркулирующего гипофизарного пролактина, будем его впредь называть гПРЛ, раки молочной железы скорее казуистика, чем явление, на которое имеет право каждая 10-я женщина), так что явно не версатилин этот самый гПРЛ. А где же вырабатываются негипофизарнве пролактины (назовем их тканевыми, тПРЛ)
Хотя их мРНК отличается от кодирующей гипофизарный, структура этих пролактинов идентична и они связываются с рецепторами одинаков. Но понятно, что тПРЛ в основном действует паракринно (хотя кто знает?)
Итак, откуда родом тканевой пролактин?
Децидуальгая оболочка, молочные железы, яичники и простата, тестикулы, лимфоциты, эндотелий, мозг, кожа и волосяные фоликулы, жировая ткань, улитка…
Всем им нужен хотя бы локальный пролактин и во всех в них есть к нему рецептор, кодируемый, замечу опять же в скобках, в человека на 15 хромосоме.
Ну вроде как можно теперь в 16kDa пререйти. Вот эго назвали очень оригинально — вазоингибин. Он отрезан катепсином или металлопротеиназой с N — терминального конца (кусок 1-155, не пришлось бы потом учит, как когда — то учили инсулин), уж больно многообещающая вроде как молекула. Но вот с рецептором к пролактина не связывается
Этот вариант продуцируется (диабетологи, внимание!) в сетчатке, кардиологи, будет и Вам кусочек — в миокарде,понятное дело, в молочной железе и в хондроцитах.
Он связывается с эндотелиальными клетками и способствует торможению ангиогенеза, из-за чего и назвали вазоингибином.
Ну и чтобы жизнь совмем медом не казалась, в рецепторов к проолактину тоже есть разные формы — но это пока что отложим.
До 2013 года никому не удавалось найти никаких мутаций в кодирующих пролактин или его рецептор генах, пока в 2013 года Newey и коллеги не описали 3-х сестер (нет, они не кричали «В Москву, В Москву..».), они просто имели инактивирующую мутацию в кодирующем рецептор к пролактину гене, в двух была олигоменорея и одна была из бесплодной пары (впрочем, другая имела 4-х детей и выраженнейшую галакторею после окончания кормления каждого дитятки, из-за чего и получала достинекс).
Выявленная у них мутация приводила к нарушению связывания пролактина с наиболее важным участком связывания. Почему много было понятно — не связывается, значит, циркулирует. Предположим, не связывается в одних орагнах — мишенях, связывается во вторых (у двух сестер проблемы с циклом, но много молока, а вот почему третья бесплодна? И почему, когда проблема в связывании, не с рождения высок пролактин? Почему этот фенотип выявляется относительно поздно, когда генотип — то есть? То ли дело аномалии рецептора к СТГ — сразу все ясно.
И что еще любопытно — мутация гетерозиготная.
В экперименте у мышей гетерозиготная мутация в гене рецепторе пролактина не создает проблем с галактореей или беслодием, но эти мыши не могут выкормить потомство (сразу же оговорюсь, что структура рецептора к пролактина у мыши и человека различна).
Любопытно, что активирующая мутация этого рецептора в популяции женщин вполне себе не редкая вещь (полиморфный вариант)
Как уже не раз сообщалось на этом форуме, гПРЛ не имеет ни малейшего отношения к раку молочной железы, а вот имеет или нет тПРЛ или рецепторы к пролактину?
Из 160 раков молочной железы белок рецептооа к пролактина нашли в 4-х, из 144 опухолей почти ни у кого не нашли мРНК пролактина, что несколько противоречит ранее имевшим место данным, обсуждается разная слышал методик.
Не остался без внимания и рак простаты.