Перепрофилирование лекарственных средств в терапии инфекций, вызванных коронавирусами

Последние два десятилетия знаменовались появлением трех опасных респираторных синдромов человека, связанных с инфицированием коронавирусами (CoV): острый тяжелый респираторный синдром (SARS) в 2002, ближневосточный респираторный синдром (MERS) в 2012 и Коронавирусная заболевания (COVID-19 ) в 2019 году. Как известно, возбудителями указанных патологий является зоонозные вирусы SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2, и до своего появления коронавирусная инфекция у человека обычно ассоциировалась с симптомами легкого респираторного заболевания. Сейчас возбудитель SARS-CoV-2 стал причиной заболеваний и смертей миллионов человек во всем мире.

Указанное беспрецедентное явление на глобальном уровне инициировало масштабные процессы с целью создания вакцин и противовирусных стратегий, в частности репозиционирования лекарственных средств, которые имеют терапевтический потенциал наряду с известным профилем безопасности и коротким сроком разработки. Успешное перепрофилирования противовирусного аналога нуклеозидов ремдесивиру, а также противовоспалительного стероида дексаметазона являются примерами того, что уже имеющиеся соединения могут быть инструментами борьбы с COVID-19. В то же время, несмотря на такие обнадеживающие факты, этиотропного лечения пациентов с COVID-19 до сих пор не существует. Кроме того, как и с любым вирусом, поиск эффективных противовирусных стратегий со временем может быть затруднен неустанной эволюцией SARS-CoV-2 и возможным формированием терапевтической резистентности.

Несмотря на пандемию, неотложные усилия должным образом сосредоточены на SARS-CoV-2. Однако частота появления новых высоковирулентными штаммов CoV подчеркивает дополнительную потребность в идентификации потенциальных мишеней ингибиторов CoV широкого спектра с достаточно высокими барьерами для мутаций и роста резистентности и потенциалом быстрого внедрения учитывая угрозу эволюции новых штаммов. Известно, что традиционные противовирусные соединения нацелены на вирусные ферменты, которые нередко являются мишенью мутаций, а это является залогом развития терапевтической резистентности. Нацеливание на белки макроорганизма, необходимые для репликации вируса, составляет стратегию, которая могла бы помочь избежать развития резистентности и привести к появлению соединений с потенциалом широкого спектра действия, поскольку представители вирусов одной семьи обычно используют идентичные общие клеточные пути и процессы.

Идентификация терапевтических мишеней в лечении инфекций, вызванных коронавирусами

В новом исследовании международного консорциума в составе почти 200 ученых из 14 ведущих исследовательских институтов 6 стран мира под руководством Европейской лаборатории молекулярной биологии Европейского института биоинформатики (European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute), Великобритания, определены общие биологические и потенциально терапевтические мишени для лекарственных средств среди трех высокопатогенных штаммов CoV человека. На основе представленных данных расширен недавно созданную и опубликованную карту взаимодействия между вирусами и протеинами макроорганизма для SARS-CoV-2 (Gordon DE et al., 2020), а также исчерпывающе обозначены репертуар подобных взаимодействий относительно SARS-CoV-1 и MERS-CoV. Материал опубликован в очередном издании «Science» 15 октября 2020

Опираясь на предварительно полученные данные, проанализирован характер взаимодействия белков вируса и организма человека, а также уточнено локализацию вирусных протеинов в клетках хозяина, инфицированных различными Коронавирусная штаммами. В дальнейшем полученные результаты были использованы при проведении функционального генетического скрининга для идентификации факторов макроорганизма, которые предотвращают распространение CoV. Было изучено локализацию вирусных протеинов в различных штаммах, а также проведен количественный сравнительный анализ вирусной взаимодействия с организмом человека для каждого указанного штамма. Также, применяя методы функциональной генетики и структурный анализ выбранных факторов зависимости от макроорганизма, определены мишени терапевтического воздействия и осуществлен анализ реальных клинических данных результатов течения заболевания у пациентов с COVID-19. С этой целью выделены молекулы клеток организма человека, на которые можно влиять одобренными для применения у людей препаратами. В дальнейшем оценено, как влияют эти лекарственные средства на клиническое течение COVID-19 в реальных пациентов. В клиническом исследовании приняли участие более 740 тыс. Пациентов в США с подтвержденным инфекционным процессом, вызванным SARS-CoV-2.

Клиническое и научное значение нового подхода

Результаты исследования характеризуют важные молекулярные механизмы, имеющие решающее значение в отношении всех ныне известных CoV. Кроме того, результаты работы обусловливают новый взгляд на лекарственные средства, которые могут быть перепрофилированы как препараты, активные в отношении широкого спектра коронавирусных штаммов. Ведущий специалист Института Дж. Дэвида Гладстона (J. David Gladstone Institutes), США, профессор кафедры клеточной и молекулярной фармакологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California San Francisco), США, Неван Кроган (Nevan Krogan) подчеркнул: «Усилиями масштабного международного исследования впервые выявлены общие черты и, что самое важное, — механизмы уязвимости, характерные для семьи коронавирусов. Значение имеет то, что удалось связать биологические и функциональные идеи с клиническими результатами и создать алгоритмический модель дифференцированного способа исследований любого заболевания, быстрого определения перспективных методов лечения и расширения научных и медицинских знаний ».

Выводы и проанализирована информация будет представлена ​​в свободном доступе через портал данных COVID-19 (COVID-19 Data Portal). Комментируя работу, руководитель группы Европейской лаборатории молекулярной биологии Европейского института биоинформатики Педро Бельтрао (Pedro Beltrao) отметил, что полученные данные ярко демонстрируют, каким образом биологическая и молекулярная информация трансформируется в клинически важные направления воздействия при лечении пациентов с COVID-19 и другими вирусными заболеваниями. «После более века существования относительно безопасных коронавирусов за последние 20 лет человечество познало три новые штаммы, которые несут реальную опасность. Однако только кропотливое изучение различных штаммов предоставит нам возможность прогнозировать стратегию терапии в случае панкоронавирусних инфекций — лечение, потенциально эффективного в условиях актуальной пандемии », — отметил П. Бельтрао.

• Becerra-Flores, Cardozo T. (2020) SARS-CoV-2 viral spike G614 mutation exhibits higher case fatality rate. Int. J. Clin. Pract., May 6. doi: 10.1111 / ijcp.13525pmid: 32374903.
• Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE et al. (2020) ACTT-1 Study Group Members, Remdesivir for the treatment of Covid-19 — Final report. N. Engl. J. Med. 10.1056 / NEJMoa2007764.
• European Molecular Biology Laboratory — European Bioinformatics Institute (2020) Repurposing drugs for a pan-coronavirus treatment. ScienceDaily, 15.
• Gordon E., Hiatt J., Bouhaddou M. et al. (2020) Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms. Science, Oct. 15. doi: 10.1126 / science.abe9403.
• Gordon E., Jang GM, Bouhaddou M. et al. (2020) A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature, 583: 459-468. doi: 10.1038 / s41586-020-2286-9pmid: 32353859.
• Liu J., Xie W., Wang Y. et al. (2020) A comparative overview of COVID-19, MERS and SARS: Review article. Int. J. Surg., 81: 1-8. doi: 10.1016 / j.ijsu.2020.07.032pmid: 32730205.
• RECOVERY Collaborative Group (2020) Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. N. Engl. J. Med. Jul 17. doi: 10.1056 / nejmoa2021436pmid: 32678530.

Наталья Савельева-Кулик