Новый класс нейропротекторов

До большинство попыток применять традиционные антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR) в лечении пациентов с нейродегенеративными заболеваниями были неудачными. Исследователи этого вопроса объясняли указанные результаты тем, что NMDAR является не только промоутерами гибели нейронов, но также играют важную физиологическую роль в синаптической пластичности, а следовательно, когнитивных возможностях. В работе, недавно проведенной коллективом сотрудников отдела нейробиологии Междисциплинарного центра нейронаук при Университете Хайдельберга (Department of Neurobiology, Interdisciplinary Center for Neurosciences, Heidelberg University), Германия, исследованы структурную основу взаимосвязи между NMDAR и гибелью нейрональных клеток. Установлено, что рецепторная активность, вызывает процесс нейрональной деградации, опосредованная физической взаимодействием NMDAR с TRPM4 — ионным каналом, который не является проницаемым для кальция, однако активируется по градиенту его концентрации, на фоне деполяризации и соответствующей температуры. По результатам дальнейшего компьютерного скрининга структуры набора активных соединений выделены определенные молекулы с нейропротекторными свойствами, которые блокируют процесс взаимодействия между NMDAR-TRPM4 одновременно сохраняя на исходном уровне критически важную физиологическую функцию NMDAR. Материалы работы опубликованы в издании «Science» 9 октября 2020

Векторы и физиологические проявления активности NMDA-рецепторов

NMDA-рецепторы — кальцийпроникни рецепторы нейротрасмитерив, модуляция активности которых происходит под влиянием глутамата. Они имеют фундаментальное значение в развитии структур центральной нервной системы в раннем детстве, контролируют процессы синаптической пластичности у взрослых и инициируют транскрипционные реакции, необходимые для консолидации в нервной системе адаптивных процессов, таких как память и приобретенная нейропротекция. В то же время активность NMDA-рецепторов имеет потенциально негативные последствия, обусловленные возможностью инициации пути блокировки транскрипции, развития митохондриальной дисфункции и гибели клеток в условиях эксайтотоксичности, вызванной чрезмерным уровнем глутамата. Молекулярная основа токсического сигнального пути активации NMDAR оставалась неизвестной. Однако среди возможных причин этого явления указывалось избыточное накопление внутриклеточного кальция. Альтернативная гипотеза предполагала, что в зависимости от размещения NMDAR (синаптическое или позасинаптичне), указанные рецепторы могут способствовать адаптации нейронов или инициировать каскад необратимых процессов их гибели.

В новом исследовании коллектива ученых под руководством профессора Хильмара Бадинг (Hilmar Bading) было предложено гипотезу, согласно которой NMDAR приобретают токсические свойства в результате физического взаимодействия с одним или несколькими другими белками, имеющимися на уровне синаптических соединений или в позасинаптичному пространстве. Несмотря на это, идентификация протеинов, ассоциированных с NMDAR, и картирование соответствующих им доменов взаимодействия раскрывала бы возможности разработки инновационных активных соединений со способностью прерывать сигналы потенциального пути нейрональной гибели. Изобретение ингибиторов подобной межмолекулярного взаимодействия сформировало бы основу для поиска биоактивных соединений, которые в отличие от классических блокаторов NMDAR, способствовать нейропротекции, блокируя негативный сигнал позасинаптичнои передачи, однако не ограничивая важные физиологические функции синаптических NMDAR.

Результаты исследования и перспективы клинического применения

Используя методы молекулярных биохимических исследований, ученым удалось идентифицировать контактные поверхности двух взаимодействующих белков. Опираясь на это, в дальнейшем ученые провели структурный анализ ряда биоактивных соединений. Это позволило выявить отдельные вещества, способные прерывать токсический сигнальный цепь, тем самым инактивируя запуск процесса деградации нейронов. Новый класс нейропротекторов получил название «ингибиторов интерфейса» благодаря тому, что эти соединения нарушают связь, которая образуется на границе контактных поверхностей позасинаптичних NMDA-рецепторов и ионного канала TRPM4. Таким образом, характерной чертой указанных агентов является способность избирательно подавлять токсический вектор активности позасинаптичних NMDA-рецепторов.

На следующем этапе доклинического исследования удалось продемонстрировать эффективность этих нейропротекторов на моделях инсульта и дегенерации сетчатки у лабораторных животных. Сейчас, по мнению исследователей, существуют все основания для надежд на то, что подобные «ингибиторы интерфейса», предназначенные внутрь как нейропротекторы широкого спектра действия, раскрывают новые перспективы лечения пациентов с неизлечимыми нейродегенеративными заболеваниями. Все же авторы подчеркнули, что возможность принятия таких лекарственных средств, как фармацевтических препаратов для применения человеком, требует времени, ведь новые действующие соединения имеют успешно преодолеть несколько этапов доклинических и клинических испытаний. Кроме того, стоит заметить, что нейропротекторы, несмотря на значимость их терапевтической роли, все же имеют второстепенное значение в лечении и воздействии на необратимые биологические процессы.

• HardinghamE., Bading H. (2003) The Yin and Yang of NMDA receptor signalling. Trends Neurosci., 26: 81-89. doi: 10.1016 / S0166-2236 (02) 00040-1.
• Lau Tymianski M. (2010) Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflugers Arch., 460: 525-542. doi: 10.1007 / s00424-010-0809-1.
• Morris GM (2013) NMDA receptors and memory encoding. Neuropharmacology, 74: 32-40. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.014.
• Ogden K., Traynelis SF (2011) New advances in NMDA receptor pharmacology. Trends Pharmacol. Sci., 32: 726-733. doi: 10.1016 / j.tips.2011.08.003.
• Paoletti Bellone C., Zhou Q. (2013) NMDA receptor subunit diversity: Impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat. Rev. Neurosci., 14: 383-400. doi: 10.1038 / nrn3504.
• Volianskis France G., Jensenet MS et al. (2015) Long-term potentiation and the role of N-methyl-D-aspartate receptors. Brain Res., 1621: 5-16. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.01.016.
• Yan Bengtson CP, Buchthal B. et al. (2020) Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants. Science, Oct. 9. doi: 10.1126 / science.aay3302.

Наталья Савельева-Кулик