Новый класс антибиотиков широкого спектра

Реальность кризиса антибиотикорезистентности

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, антибиотикорезистентнисть — одна из 10 основных угроз здоровью человечества в мире. Прогнозируется, что к 2050 г.. Инфекции, вызванные устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами, могут стать причиной около 10 млн ежегодных смертей. Спектр бактерий, которые становятся нечувствительными к применению любых известных противомикробных средств, постоянно увеличивается. Указанное приводит острую потребность в поисках новых классов антибактериальных препаратов с целью предотвращения кризиса в мировом здравоохранении.

Недавно исследователями Института Вистар (Wistar Institute), США, представлен новый класс соединений, которые уникальным образом сочетают свойства прямой повреждающего действия в отношении устойчивых к существующим антибиотикам бактериальных патогенов с одновременной быстрой активизацией иммунного ответа для противодействия развития противомикробной резистентности. Результаты исследования опубликованы в журнале «Nature» 23 декабря 2020

В своей работе ученые использовали двойную стратегию в создании новых молекул — сочетание бактерицидной активности со способностью одновременного усиления естественной иммунного ответа организма хозяина. Механизм действия существующих ныне антибактериальных средств связан с влиянием на важнейшие процессы жизнедеятельности бактерий — синтез нуклеиновых кислот и белков, построение клеточной мембраны и метаболические пути. Однако микроорганизмы приобретают лекарственной устойчивости, изменяя бактериальные мишени, против которых направлено воздействие антибиотиков, инактивируя лекарственные средства или удаляя их. С учетом этого исследователи решили привлечь активацию иммунной системы. Это позволило бы реализацию одновременного пагубного двустороннего антибактериального действия, создавая тем самым существенную преграду для бактерий в поисках путей приобретения устойчивости.

Изопреноиды и IspH: метаболическая стратегия двойного антибактериального воздействия

Известно, что изопреноиды являются жизненно важными для всех организмов, в которых они поддерживают стабильность биомембран и основные функции, в частности дыхания. IspH — фермент еритритолфосфатного пути синтеза изопреноидов, необходимо для грамотрицательных, споровых микроорганизмов и микобактерий. Учитывая это, ученые сосредоточили свое внимание на метаболическом пути, который является важным для большинства микроорганизмов, но отсутствует у человека. Так, субстрат IspH не синтезируется в многоклеточных животных, а у человека и других приматов в сверхнизких концентрациях активирует цитотоксические Т-лимфоциты, что делает его идеальной мишенью для разработки лекарств. Метил-D-еритритолфосфатний или немевалонантний путь обеспечивает синтез изопреноидов, необходимых для выживания клеток большинства болезнетворных бактерий. На основе этого фермент IspH выбрано мишенью блокировки биосинтеза изопреноидов, а значит — уничтожение патогенных микроорганизмов. Исследователи учитывали тот факт, что благодаря значительной представленности IspH в мире бактерий такой подход потенциально мог бы быть применен к широкому спектру микроорганизмов.

В ходе работы привлечено возможности компьютерного моделирования для проверки нескольких миллионов коммерчески доступных соединений на их способность связываться с IspH. В результате выбрано те, которые наиболее выражено ингибируют функциональную активность IspH. Этот шаг стал первым в дальнейшем поиске потенциального антибактериального средства. Промежуточные этапы работы посвящены решению проблем, связанных с тем, что по-прежнему доступны ингибиторы IspH не имели способности проникать сквозь бактериальную стенку. Проведена идентификация и синтез нового ингибитора IspH, молекулы которого отличаются такой полезным свойством.

По результатам конечных испытаний продемонстрирована способность нового ингибитора IspH стимулировать иммунную систему хозяина рядом с более выраженной бактериальной активностью и специфичностью, чем сейчас известны лучшие противомикробные средства. Результаты получены в испытании in vitro на клинических изолятов, устойчивых к антибиотикам бактерий, включая широкий спектр болезнетворных грамотрицательных и грамположительных бактерий. Кроме того, на доклинических моделях грамотрицательной бактериальной инфекции установлено, что бактерицидные эффекты ингибиторов IspH превышали эффективность традиционных антибиотиков широкого спектра действия. В то же время получено подтверждение безопасности воздействия всех протестированных соединений на клетки организма человека.

практические выводы

По словам авторов изобретения, активация иммунной системы составляет вторую линию атаки в реализации стратегии имуноантибиотикив двойного действия (dual-acting immuno-antibiotics — DAIA). По результатам проведенной работы исследователи выразили надежду на то, что представленная инновационная стратегия может стать потенциальным ориентиром в мировой борьбе человечества с антибиотикорезистентностью, создавая синергию между непосредственным бактерицидным воздействием и естественной силой иммунной системы.

• Chiang CY, Uzoma I., Moore RT et al. (2018) Mitigating the impact of antibacterial drug resistance through host-directed therapies: current progress, outlook, and challenges. MBio, Jan. 30. doi: 10.1128 / mBio.01932-17.
• Singh KS, Sharma R., Reddy PAN et al. (2020) IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, Dec. 23. doi: 10.1038 / s41586-020-03074-x.
• Yang JH, Bhargava P., McCloskey D. et al. (2017) Antibiotic-induced changes to the host metabolic environment inhibit drug efficacy and alter immune function. Cell. Host Microbe, 22: 757-765. doi: 10.1016 / j.chom.2017.10.020.

Н.А. Савельева-Кулик,

Редакция журнала «Украинский медицинский журнал»