НАЖБП (неалкогольная жировая болезнь печени): фармакотерапия, европейские рекомендации

21 Июл НАЖБП (неалкогольная жировая болезнь печени): фармакотерапия, европейские рекомендации

Лечение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП): лекарственная терапия и хирургическое лечение.

Лекарственную терапию обычно назначают при прогрессирующем НАСГ (мостовидный фиброз и цирроз), а также на ранней стадии НАСГ с повышенным риском прогрессирования фиброза (возраст >50 лет; СД, МС, повышение АЛТ [122]) или при НАСГ с выраженной некровоспалительной активностью [123]. В настоящее время ни один препарат не был оценен в исследовании III фазы или одобрен регулирующими органами для лечения НАСГ. Таким образом, невозможно рекомендовать определенное лечение, а все препараты применяются по незарегистрированным показаниям (см. обзоры [124-126], табл. 4). Безопасность и переносимость лекарственной терапии – необходимые условия при сопутствующих патологиях, связанных с НАСГ, и полипрагмазии, которая считается потенциальным источником лекарственных взаимодействий. Препараты, повышающие слышал к инсулину Данных о гистологической эффективности метформина при НАСГ [84,90,92] на сегодняшний день недостаточно. Метформин слабо воздействует на содержание жира в печени, поскольку не способен восстанавливать уровень сывороточного адипонектина в краткосрочном периоде [127]. Некоторые доклинические данные подтверждают противоопухолевую активность метформина при раке печени [128], однако снижение частоты ГЦК выявлено лишь в ретроспективных исследованиях [129] и не может служит основой для разработки достоверных рекомендаций.

Тиазолидиндионы

Агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-γ), которые имеют свойства инсулиносенситайзера. В исследовании PIVENS сравнивали низкую дозу пиоглитазона или витамина E или плацебо в течение 2 лет у пациентов без явного сахарного диабета.

Пиоглитазон

Улучшил все гистологические показатели (за исключением фиброза) и в сравнении с плацебо чаще приводил к регрессу НАСГ [95]. Гистологический эффект наблюдался вместе с улучшением уровня АЛТ и частичной коррекцией ИР. Аналогичные результаты были получены в двух меньших и более коротких РКИ [85,89]. Длительная терапия (до 2 лет) росиглитазоном не привела к дальнейшему улучшению гистологических показателей [88,94], хотя длительное применение пиоглитазона официально не оценивали. Побочные эффекты глитазонов вызывают беспокойство: увеличение массы тела, переломы костей у женщин и, реже, хроническая сердечная недостаточность. Несмотря на профиль безопасности и переносимости, пиоглитазон можно использовать в некоторых пациентов с НАСГ, особенно при СД2, – применение препарата при этом заболевании одобрено.

Инкретиномиметики,

которые влияют на взаимодействие глюкозы-инсулина, показали положительные результаты в дорегистрационных исследованиях по оценке печеночных ферментов [130]. В ходе небольшого экспериментального исследования по применению ежедневных инъекций лираглутида достигнута гистологическая ремиссия НАСГ без ухудшения фиброза [105].

Антиоксиданты, цитопротекторные и гиполипидемические препараты

В исследовании PIVENS применение витамина Е (800 МЕ в сутки) позволило снизить выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии и стимулировать регресс НАСГ у 36% пациентов (21% в группе плацебо) [95]. Снижение активности АЛТ коррелирует с гистологическим улучшением, а при отсутствии гистологического ответа снижения АЛТ не отмечается [131]. В исследовании TONIC у детей [98] на фоне применения витамина Е не отмечено снижения уровня аминотрансфераз, активности стеатоза и воспаления, но наблюдается уменьшение выраженности баллонной дистрофии и удвоение скорости разрешения НАСГ по сравнению с плацебо. Эти результаты расходятся с результатами предыдущих исследований, в основном отрицательными как у взрослых, так и у детей. Вызывает сомнения долгосрочная безопасность витамина Е, поскольку отмечается увеличение общей смертности [132], частоты геморрагического инсульта [133] и рака простаты у мужчин старше 50 лет [134].

Витамин Е

возможно использовать у пациентов с НАСГ при отсутствии цирроза и СД, однако дать определенные рекомендации пока не представляется возможным: необходимы дальнейшие исследования.

Урсодезоксихолевую кислоту (УДХК)

изучали в нескольких РКИ в различных дозах и при наблюдении до 2 лет, однако отмечалось улучшение всего лишь некоторых биохимических показателей без гистологического улучшения [83,87,96].

Обетихолевая кислота (ОК)

– синтетический агонист фарнезоид-х-рецепторов, способствующий преодолению ИР при СД2 [135]. В исследовании IIb фазы FLINT 72-недельный курс лечения ОК у пациентов с НАСГ и без цирроза снизил выраженность НАСГ и фиброз [99]. Основными проблемами, связанными с безопасностью и переносимостью, были повышение уровня ЛПНП и зуд. Предварительные данные небольших или неконтролируемых исследований позволяют предположить, что омега-3 поли ненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) могут уменьшить содержание жира в печени [136], но результаты двух исследований по оценке влияния ПНЖК на гистологический исход были отрицательными [102,104]. Имеющиеся данные об эффективности пентоксифиллина и орлистата ограниченны или неокончательны [86,91,97].

Кроме того, данных о гиполипидемических препаратах недостаточно; результаты недавних исследований по оценке эзетимиба были отрицательными [101,103], а статины недостаточно изучены. Их применение при НАЖБП безопасно, не сопровождается повышенным риском гепатотоксичности и даже может значительно снизить уровень аминотрансфераз [137].

Новые перспективные препараты с противовоспалительными, антифиброзными и инсулин-сенситизирующими свойствами (двойные агонисты PPAR-α/γ, двойные антагонисты хемокиновых рецепторов [CCR]2/CCR5 и конъюгаты жирных кислот/ желчных кислот) и антифиброзные препараты (антилизилоксидазаподобные [анти-LOXL2] моноклональные антитела) также проходят РКИ поздних фаз по лечению НАСГ.

Рекомендации

• Пациентам с НАСГ, особенно при выраженном фиброзе (стадия F2 и выше), требуется медикаментозное лечение. Пациентам с менее тяжелым течением заболевания, но с высоким риском его прогрессирования (при СД, МС, устойчивом повышении уровня АЛТ, выраженном некровоспалительном процессе) также показана профилактическая терапия (B1)
• В лечении НАСГ можно использовать пиоглитазон (данные свидетельствуют о наибольшей эффективности препарата, однако за исключением применения при СД2 во всех остальных случаях он используется вне зарегистрированных показан), или витамин Е (наиболее безопасный и хорошо переносимый препарат в краткосрочной перспективе), или комбинацию этих препаратов, однако достоверные рекомендации на этот счет отсутствуют (B2)
• Оптимальная продолжительность терапии не определена; у пациентов с исходного повышенным уровнем АЛТ лечение нужно остановить, если после 6 месяцев терапии уровень аминотрансферазы не снижается; в отношении пациентов с нормальным уровнем АЛТ рекомендации отсутствуют (C2)
• Статины можно уверенно рекомендовать для снижения уровня ЛПНП и предотвращения сердечно-сосудистого риска, положительное или отрицательное воздействие на печеночную патологию не установлено. ПНЖК способствуют снижению уровня жира в плазме и печени, но нет никаких данных в поддержку их использования именно при НАСГ (B1)

Истощение запасов железа при НАЖБП

Избыточное накопление железа в печени ассоциируется с ИР, а истощение запасов железа способствует преодолению ИР [138]. При НАЖБП часто отмечается высокий уровень ферритина с различным коэффициентом насыщения трансферрина, независимо от генетических полиморфизмов при наследственном гемохроматозе. У таких пациентов проведение флеботомии с целью уменьшения запасов железа почти до уровня железодефицита улучшило статус по величайшей шкалой к NAS без прогрессирования фиброза [100], однако необходимы дополнительные данные.

Источник: EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease, Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 1388-1402

Дополнительные данные

Дополнительные данные к этой статье доступны онлайн по адресу: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004.

Список литературы