Метод оптимизации лечения пациентов с метастатической меланомой

В поисках путей оптимизации лучевой и иммунотерапии

Меланома — злокачественное онкологическое заболевание кожи. Несмотря на имеющиеся возможности ранней диагностики и своевременного назначения лечения, случаи метастатической меланомы имеют обычно летальный прогноз. Довольно часто пациенты, которые получают иммунотерапию, не достигают должного ответа и результата лечения, одновременно сталкиваясь с трудностями преодоления множественных неблагоприятных побочных реакций и существенным ухудшением качества жизни. Большинство пациентов с метастатической меланомой демонстрируют разную чувствительность к лучевой терапии и не получают терапевтической пользы от применения ингибиторов иммунных точек. Все это обуславливает критическую важность поиска улучшенных стратегий комбинированной терапии используют потенциальные преимущества лучевой и иммунотерапии одновременно.

В исследовании, недавно проведенном коллективом ученых Медицинского колледжа Университета Цинциннати (University of Cincinnati College of Medicine), США, установлено, что благодаря таргетной воздействия на рецепторы нейротрансмиттера, применяя соединение класса седативных средств, можно достичь не только повышение терапевтической эффективности применения лучевой и иммунотерапии в пациентов с меланомой, но и уменьшение проявлений токсических побочных явлений. Авторы работы отметили, что использование исследуемого соединения группы бензодиазепинов обусловило существенное улучшение инфильтрации иммуноцитов онкоклеток, тем самым повышая эффективность конечного результата лечения, ведь опухоли уменьшались в размерах, а в некоторых случаях исчезали. Материалы исследования опубликованы в издании «International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics» 24 октября 2020

Дизайн работы и ее результаты

В ходе работы проанализированы метастатические опухоли в когорте TCGA (The Cancer Genome Atlas) на наличие экспрессии генов, кодирующих субъединицы рецептора γ-аминомасляной кислоты (GABA) типа-A (GABA AR), а также экспрессии генов хлоридно-ионного канала и рецепторов основных тормозных нейромедиаторов. Для определения того, имеют ли клетки меланомы внутреннюю активность GABA AR, использовано электрофизиологические методы. На следующем этапе исследователи проанализировали, влияет усиление активности транспорта ионов хлора, опосредованного GABA AR, с использованием бензодиазепинов на жизнеспособность клеток меланомы. В то же время на модели сингеннои меланомы у лабораторных животных проведена оценка влияния бензодиазепинов на объемы опухолевого роста и их способность повышать эффективность лучевой и / или иммунотерапии. Обработанные таким образом опухоли анализировали по изменениям экспрессии генов путем секвенирования РНК и наличии в них инфильтрирующих лимфоцитов методом проточной цитометрии.

По результатам исследования выявлено, что гены, кодирующие субъединицы GABA AR, экспрессируют функциональные GABA AR в клетках меланомы. Усиливая опосредованный GABA AR анионный транспорт, бензодиазепины способствуют деполяризации клеток меланомы, ослабляя их жизнеспособность. В наблюдении иn vivo бензодиазепины обусловили замедление роста опухоли, потенциация эффектов лучевой терапии и противоопухолевой активности α-PD-L1. При этом сочетанное применение бензодиазепина, лучевой терапии и α-PD-L1 приводило к почти полной регрессии опухолевого роста и мощного абскопального эффекта, опосредованного усиленной инфильтрацией полифункциональных CD8⁺ Т-клеток. Кроме того, обработанные участки опухолевого роста демонстрировали экспрессию цитокинов, в частности взаимодействие цитокиновых рецепторов на фоне суперекспресии транксрипцийного фактора p53-зависимого сигнального пути.

Потенциал новой противоопухолевой стратегии

Таким образом, по заключению ученых, проведенное исследование позволяет определить потенциальную противоопухолевую стратегию в лечении пациентов с меланомой, сочетающий применение лучевой терапии и / или ингибиторов иммунных точек с модуляцией GABA AR на фоне использования соединений ряда бензодиазепинов. Несмотря на это, перспективу внедрения нового разработки исследователи видят в введении указанного класса лекарственных средств в схемы лучевой и иммунологической терапии пациентов с меланомой. Кроме того, авторы работы выражают надежду на возможное уменьшение бремени неблагоприятных побочных явлений и дополнительных расходов для пациентов, ведь повышение результативной эффективности лечения дало бы возможность снизить дозировку и нагрузки стандартных методов терапии.

• Krummel DAP, Nasti TH, Kaluzova M. et al. (2020) Melanoma cell intrinsic GABAA receptor enhancement potentiates radiation and immune checkpoint inhibitor response by promoting direct and T cell-mediated anti-tumor activity. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., Oct. 24. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2020.10.025.

Наталья Савельева-Кулик