Лейкемия: новый подход в лечении пациентов

Хронический миелоидный лейкоз — клональная ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ злокачественная опухоль миелоидной линии, вызванная преобразованием гемопоэтических стволовых клеток в лейкемическое, что инициирует развитие заболевания. Переход хронической фазы онкологического процесса в прогрессирующую характеризуется накоплением нейтрофилов и лейкозных стволовых клеток в костном мозге и периферической крови, а также злокачественной трансформацией микросреды костного мозга к моменту наступления рокового бластного кризис. Проявлениями этого явления является прогрессирующее увеличение клеток-предшественников миелоидных или лимфоидных клеток. В недавно проведенном исследовании учеными Института биохимии Макса Планка (Max Planck Institute of Biochemistry), Германия, изобретен новый способ повысить чувствительность лейкозных стволовых клеток, специфически вытесняя эти клетки с их ниш в микроокружение костного мозга. Материал опубликован в очередном номере издания «Proceedings of the National Academy of Sciences» 29 сентября 2020

Связь между киндлин-3 и развитием лейкемии

У большинства пациентов с хроническим миелоидный лейкоз злокачественная трансформация возникает вследствие характерной взаимной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами гемопоэтических стволовых клеток. В результате этого структурные компоненты генов подвергаются слияния. Хромосома, которая формируется при этих условиях, получила название филадельфийской и содержит информацию о экспрессию онкогена BCR-ABL. Указанное приводит митотический разделение лейкозных стволовых клеток за счет здоровых стволовых клеток крови.

Известно, что лейкемическая стволовая клетка создает условия микросреды — так называемую злокачественную нишу, которая обеспечивает выживание и дальнейшее активное пролиферацию онкоклеток. Поддерживая персистенцию в этой нише, что приводит к развитию опухоли, лейкемическая стволовая клетка использует интегрины, которые обеспечивают прикрепление онкоклетки к внеклеточного матрикса — внеклеточных белков и соседних клеток. Вместе с тем, функциональную активность интегринов лейкозных стволовых клеток обеспечивает внутриклеточный белок киндлин (Kindlin). При этом изоформа киндлин-3 используется только клетками крови. Недостаточность этой разновидности белков в микросреде лейкозных стволовых клеток прямо препятствует развитию активного злокачественного процесса. Поэтому при отсутствии киндлин-3 и активных интегринов лейкемическое стволовые клетки не способны удерживаться в своем нишевом среде, это приводит к их высвобождение из костного мозга и циркуляцию в кровеносном русле. В таких условиях лейкемическое клетки быстро теряют необходимую защиту, ранее обеспечивался нишевым микросредой костного мозга.

Новый терапевтический подход: киндлин-3 и CTLA-4

В представленном исследовании установлено, что лейкемическое клетки экспрессируют на своей поверхности белок CTLA-4, который отсутствует у здоровых стволовых клетках крови. Однако CTLA-4 имеется лишь краткий период на клеточной поверхности, а затем быстро рециркулируемого в клетку и снова на ее поверхность. Эта особенность CTLA-4 позволила исследователям ввести в клетку короткую интерферирующих РНК (siRNA), которая способствует деградации протеина киндлин-3. То есть рецептор CTLA-4 использовано как переносчик для доставки соединения, разрушает киндлин-3, в лейкемическое стволовые клетки. Поэтому онкологических изменены стволовые клетки выходят в кровеносное русло, теряют связь с поддерживающим микроокружением и погибают.

выводы

В выводах к проводимой работы авторы отметили, что новый терапевтический подход в лечении пациентов с хроническим миелоидный лейкоз апробирован в доклиническом исследовании. Однако принцип терапии является общепринятым — угнетение продукции киндлин-3 и вследствие этого — потеря функциональной активности интегрина — препятствуют развитию онкологического процесса. Это связано с тем, что лейкемическое стволовые клетки теряют адгезивные свойства и способность задерживаться в нишах опухолевого микроокружения, которое стимулирует онкогенез. Наконец исследователи высказали предположение о том, что практические выводы работы могут быть полезными в разработке терапевтических подходов в отношении других типов онкогематологических заболеваний.

• Jabbour, Kantarjian H. (2018) Chronic myeloid leukemia: 2018 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am. J. Hematol., 93: 442-459. doi: 10.1002 / ajh.25011.
• KrennW., Koschmieder S., Fässler R. (2020) Kindlin-3 loss curbs chronic myeloid leukemia in mice by mobilizing leukemic stem cells from protective bone marrow niches. PNAS, 117 (39): 24326-24335. doi: 10.1073 / pnas.2009078117.
• SeidelA., Otsuka A., Kabashima K. (2018) Anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapies in cancer: Mechanisms of action, efficacy, and limitations. Front. Oncol., 8: 86. doi: 10.3389 / fonc.2018.00086.

Наталья Савельева-Кулик