Индукция иммунной толерантности стандарт лечения ингибиторной формы гемофилии

DOI: 10.32471 / umj.1680-3051.141.197975

УДК 616.151.5

Сегодня развитие ингибиторной формы гемофилии (ИФГ) — одна из самых больших проблем в лечении пациентов с гемофилией. Выведение ингибиторов путем проведения терапии по методу индукции иммунной толерантности (ИИТ) — первая линия терапии у пациентов с ингибитором. Этот метод заключается в частом назначении высоких доз концентрата фактора свертывания, чтобы приучить организм принимать лечение без реакции на него [1, 2]. Большинство больных становятся толерантными в течение 12 мес, но в более резистентных случаях может потребоваться ≥2 лет (рис. 1). Традиционный подход ИИТ при менеджменте пациентов с ИФГ заключается в том, что перед проведением ИИТ необходимо ждать <2 лет до снижения титра ингибитора <10 БУ, при отсутствии тяжелых кровотечений у пациента. Однако результаты исследования A. Rocino и соавторов (2016) показали, что, во-первых, время до начала ИИТ важнее, чем величина самого титра в начале ИИТ, и, во-вторых, отсутствие связи между титром ингибитора и началом ИИТ [3]. Полученные результаты опровергли эффективность традиционного подхода к ИИТ. В 2017 обнародованы рекомендации Организации врачей Центра гемофилии Великобритании (The United Kingdom Haemophilia Centre Doctors 'Organisation - UKHCDO) по менеджмента пациентов с гемофилией, в которых указано, что, согласно современному подходу, ИИТ рекомендуется начинать как можно быстрее, независимо от титра ингибитора (рис. 2) [4].

Рисунок 1. Успешная ИИТ

БУ — Бетезда единицы; АО — антитела.

Рисунок 2. Алгоритм эрадикации ингибитора путем ИИТ

Возможности элиминации ингибитора изучают на протяжении многих лет. Сегодня имеющиеся несколько протоколов терапии (табл. 1). Общему мнению по вопросу оптимальной дозировки и частоты доз при ИИТ не существует; сейчас проводятся международные исследования, чтобы сравнить результаты применения 50 МЕ и 200 МЕ. Данные литературы свидетельствуют, что наибольшее распространение получили две схемы ИИТ: низко- и высокодозной протоколы, но данные предыдущих исследований относительную эффективность этих схем достаточно противоречивы, что связано с тем, что в исследованиях применяли различные критерии эффективности, рассматриваемые группы были эквивалентными и использовали различные подходы к терапии. Кроме того, при анализе результатов эффективности протоколов ИИТ важно учитывать факторы, влияющие на ее эффективность.

Таблица 1. ИИТ-протоколы терапии при гемофилии А

АРСС — антиингибиторний коагуляционный комплекс; rFVIIa — рекомбинантный активированный FVII.

Таблица 2. Варианты возможных результатов ИИТ

Факторы, влияющие на результат ИИТ:

• Общепринятые факторы успешной ИИТ:

— исторический пик титра ингибитора <200 БУ;

— титр ингибитора на момент начала ИИТ <10 БУ.

• Косвенные факторы успешной ИИТ:

— начало в возрасте <6 лет

— начало в течение 2 лет с момента развития ингибитора.

• Неблагоприятный фактор проведения ИИТ:

— повышение титра ингибитора> 500 БУ после начала ИИТ.

С учетом этих факторов, данные исследования CE Ettingshausen и W. Kreuz (2013) позволили сделать вывод, что у пациентов с прогностическими факторами успешной ИИТ имеющийся положительный результат по элиминации ингибитора, независимо от выбранного протокола [5]. Также выявлено, что низкодозовый протокол ИИТ более длительным по времени и имеет высокую частоту геморрагических эпизодов по сравнению с высокодозной протоколом. Эти выводы свидетельствуют в пользу того, что у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами преимущество должно отдаваться высокодозной протокола ИИТ.

Рекомендации по мониторингу титра ингибитора в ходе ИИТ:

• в начале ИИТ титр ингибитора необходимо определять еженедельно для выявления пика ингибитора, затем — ежемесячно для оценки ответа на ИИТ;
• при анализе Бетезда в модификации Ниймеген не использовать период отмывки;
• снижение титра ингибитора как минимум на 20% каждые 6 мес после достижения пика свидетельствует о развитии толерантности и не требует изменений в терапии
• после снижения титра ингибитора <0,6 БО / мл определение титра ингибитора следует повторять каждые 3 мес в период до 2 лет после окончания ИИТ, затем - ежегодно.

Рекомендации по мониторингу титра ингибитора после окончания ИИТ:

• мониторинг ингибитора в тесте Бетезда и определения остаточной активности FVIII проводится ежемесячно в течение 6 мес, затем — каждые 2 мес в течение года, затем в рутинном порядке;
• при рецидиве ингибитора рекомендуется немедленное восстановление ИИТ.

Согласно современным рекомендациям, ИИТ считают успешной тогда, когда достигнуты следующие показатели: персистирующий титр ингибитора <0,6 БО / мл, активность восстановление FVIII ≥66%, период полувыведения FVIII ≥6 ч у взрослых и ≥7 ч у детей. Решение об остановке ИИТ должно быть принято, когда титр ингибитора не повышался ≥20% в пределах 9 мес от начала лечения достигнута хотя бы частичный ответ на лечение в пределах 33 мес [6, 7] (Табл. 2).

Таким образом, ИИТ — первая линия терапии у пациентов с ИФГ, которая обеспечивает элиминацию ингибитора. Однако, несмотря на эффективность ИИТ, этот метод демонстрирует неэффективность в 30% случаев. Кроме того, ИИТ связана с рядом недостатков, включая потребности в постоянном венозном доступе и инфекциями, ассоциированными со средствами центрального венозного доступа, приверженностью пациентов к лечению и доступности препарата фактора свертывания. Последнее обусловило недостаточное применение ИИТ в большинстве стран, в том числе и в Украине, что связано с недостаточным обеспечением факторами свертывания крови на душу населения. По данным общественной организации инвалидов «Всероссийское общество гемофилии», до 2017 г.. Уровень обеспечения VIII фактором свертывания крови в Украине составил 0,8 Ед. / Год на душу населения, тогда как, согласно нормам Всемирной федерации гемофилии (World Federation of Hemophilia — WFH), для обеспечения выживаемости пациентов с гемофилией необходимо уровень не ниже 1 Ед. / год. Соответственно, при невозможности проведения или неэффективности ИИТ, профилактику кровотечений рекомендуется проводить препаратом нефакторных терапии (емицизумаб) или препаратами с шунтирующих механизмом действия, такими как АРСС или rFVIIa, в частности как сопровождение ИИТ [8].

При поддержке ООО «Такеда Украина»

VV-MEDMAT-37035

Список литературы / References:

• 1. Brackmann HH., White GC2^nd, Berntorp E. et al. (2018) Immune tolerance induction: What have we learned over time? Haemophilia, 24 (Suppl. 3): 3-14. doi: 10.1111 / hae.13445
• 2. Bruinstroop E., Klok FA, Van De Ree MA et al. (2009) Elevated D-dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism: a meta-analysis. J. Thromb. Haemost., 7 (4): 611-618. doi: 10.1111 / j.1538-7836.2009.03293.x
• 3. Rocino A., Cortesi PA, Scalone L. et al. (2016) Immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors: effectiveness and cost analysis in an European Cohort (The ITER Study. Haemophilia, 22 (1): 96-102. Doi: 10.1111 / hae.12780
• 4. Collins P., Chalmers E., Alamelu J. et al. (2017) First-line immune tolerance induction for children with severe haemophilia A: A protocol from the UK Haemophilia Centre Doctors ‘Organisation Inhibitor and Paediatric Working Parties. Haemophilia, 23 (5): 654-659. doi: 10.1111 / hae.13264
• 5. Ettingshausen CE, Kreuz W. (2013) The immune tolerance induction (ITI) dose debate: does the International ITI Study provide a clearer picture? Haemophilia, 19 (Suppl. 1): 12-17. doi: 10.1111 / hae.12051
• 6. Hay CRM, DiMichele DM, International Immune Tolerance Study (2012) The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood, 119 (6): 1335-1344. doi: 10.1182 / blood-2011-08-369132
• 7. Valentino LA, Kempton CL, Kruse-Jarres R. et al. (2015) US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia, 21 (5): 559-567. doi: 10.1111 / hae.12730
• 8. Vilchevska KV (2020) Experience of the early treatment in patients with inhibitory form of hemophilia A in conditions of limited resources. UMJ, 6 (140), V. 1: 55-58 (In Ukr.).

Поступила в редакцию / Received: 19.01.2021

Принято к печати / Accepted: 27.01.2021

пройти тест