Глиобластома у взрослых

Актуальность и результаты

Глиобластомы (ГБ) — группа наиболее распространенных первичных злокачественных опухолей головного мозга с крайне низкой выживаемостью: только 6,8% пациентов живут ≤5 лет. Несмотря на новые достижения в изучении молекулярного патогенеза и биологии опухолей мозга, причины возникновения заболевания остаются невыясненными. Неблагоприятное течение ГБ обусловлен быстрым прогрессированием, инфильтрацией окружающих участков мозга, метастазированием в другие органы и склонностью к рецидивам. Клинические симптомы обусловлены перитуморальною компрессией. Вопреки традиционным представлениям лишь 5% случаев ГБ связаны с наследственностью. Единственным доказанным фактором риска возникновения новообразования является облучение, в том числе радиотерапия. Аллергические заболевания в анамнезе оказывают потенциально защитное действие, что связано с гипериммунной ответом (Ostrom QT, Fahmideh А., Cote DJ, 2019). Вред от использования мобильных устройств остается спорным вопросом. Учитывая достижения молекулярной биологии в изучении ГБ, клиническое значение молекулярной классификации ГБ остается невыясненным, поскольку любой подтип ГБ может оказаться потенциально рефрактерным к лечению в результате комбинации нескольких гистологических подтипов в пределах одной опухоли.

Однако известны основные врожденные синдромы, ассоциированные с повышенным риском возникновения ГБ, из них приведены в таблицы.

Таблица. Врожденные синдромы, ассоциированные с повышенным риском возникновения глиобластомы

Злокачественность глиом определяется согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), учитывая важную роль мутаций в генах изоцитратдегидрогеназа IDH1 и IDH2, Которые существенно влияют на глиогенез. Традиционный подход к лечению, который заключается в хирургическом удалении, облучении и химиотерапии, может вызвать так называемые «гипермутация» злокачественных клеток и часто приводит к рецидивам ГБ. Последние результаты исследования патогенеза заболевания поднимают ключевой вопрос нарушения баланса ростовых и супрессорных факторов и сети сигнальных каскадов опухолевых клеток, обусловленное различиями метаболизма, может иметь практическое значение при определении типа опухоли. На сегодня эпигенетические закономерности были выяснены для мутаций генов IDH1, IDH2, H3F3A, HIST1H3B, H3K27M и гена H3G34R / H3G34V. Известно, что ГБ является смесью клеток из трех подтипов экспрессии генов, каждый из которых имеет различные рецепторы к тирозинкиназы. На сегодня практическое значение имеет исключение репарации ДНК, опосредованную метилированием промотора гена MGMT, и потеря второго аллеля 10-й хромосомы, которые остаются единственными прогностическими биомаркерами для лечения темозоломидом. Кроме того, согласно обновленным рекомендациям ВОЗ 2016, биомаркеры определяют выбор лечебной стратегии.

прогностические биомаркеры

Исходя из установленного причинно-следственной связи между наличием метилирования промотора гена MGMT и удовлетворительной клинической ответом на лечение, был предложен новый прогностический биомаркер — статус метилирования промотора гена MGMT. Метилирования, присущее только клеткам опухоли, снижает экспрессию гена и изменяет ферментативную активность вследствие чего опухолевые клетки теряют способность восстанавливать синтез ДНК, а пациенты с большей вероятностью имеют положительную клиническую ответ на химиотерапию. Недавние исследования продемонстрировали повышение выживаемости на 50% у пациентов со статусом метилирования промотора MGMT, Которые лечились темозоломидом (Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T., et al., 2005). Биомаркеры определяют с помощью имуногистологичного анализа и метил-специфической полимеразной цепной реакции. При секвенировании генов наиболее точными оказались средние панели.

визуальные методы

Учитывая зависимость клинических симптомов от размера опухоли и степени разрушения окружающих тканей, врачу-практику следует обратить внимание на внезапное начало эпилептических приступов, прогрессирующий головная боль, появление очаговых неврологических признаков, изменение сознания и повышение внутричерепного давления у пациента. Наиболее информативным визуальным методом на сегодня признана магнитно-резонансная томография с контрастным усилением, которая обнаруживает опухоль-индуцированный ангиогенез путем измерения церебрального объема крови. К другим информативных методов относят позитрон-эмиссионной томографии (Albert NL, Weller M., Suchorska B. et al., 2016). При оценке признаков прогрессирования опухоли и / или реакции на лечение рекомендовано использование критериев Оценка ответа в нейроонкологии (Response Assessment in Neuro-Oncology — RANO).

симптоматическое лечение

• Симптоматическое лечение направлено на уменьшение выраженности симптомов, обусловленных перитуморальним отеком сосудистого генеза. Критерием отмены высоких доз ГКС, преимущественно дексаметазона, является отсутствие улучшения клинического состояния в течение 1 мес.
• На основе клинического опыта предоставлено преимущество противосудорожным препаратам предыдущих поколений благодаря высокому профилю безопасности, отсутствия перекрестного взаимодействия с другими препаратами и меньшими требованиями к лабораторному мониторингу. Однако эффективность первичной фармакологической профилактики судом доказана (Wu AS, Trinh VT, Suki D., et al., 2013).
• С целью профилактики венозного тромбоемболизму, который наблюдается у 20% пациентов, предпочтение отдается низкомолекулярным гепарином. Несмотря на удовлетворительный клинический эффект, вопросы применения пероральных антикоагулянтов прямого действия остается спорным. Решение по имплантации кава-фильтров в нижнюю полую вену принимается с учетом повышенного риска повторного эпизода венозного тромбоемболизму.
• Применение психостимуляторов с целью уменьшения выраженности симптомов депрессии оказалось неэффективным (Lee EQ, Muzikansky A., Drappatz J. et al, 2016).
• Не подтверждено пользу от рутинного применения каннабиноидов и кетогенной диеты. Напротив, исследования показали положительные результаты от умеренной физической нагрузки, рационального питания с избеганием гипергликемии и приобретения навыков устанавливать реалистичные цели (Ruden E., Reardon DA, Coan AD et al., 2011).

хирургическое лечение

Хирургическое лечение является вариантом выбора у пациентов ≥18 лет, с последующей адъювантной терапией и комбинацией лучевой и химиотерапии. Стандартом хирургического лечения является проведение циторедукции. Объем вмешательства остается дискуссионным вопросом, клиническое решение которой должно учитывать компромисс между увеличением продолжительности жизни и его качеством, обусловленным минимальным неврологическим дефицитом. Кроме того, практическое значение имеет наличие и возможность применения современных интраоперационных технологий.

химиотерапия

Результаты фазы 3 исследования продемонстрировали лучший эффект от применения комбинации гипофракцийнои лучевой терапии и Темозоламид (Perry JR, Laperriere N., O’Callaghan CJ, et al., 2017). Однако коморбидность, присущая пациентам ≤65 лет, ухудшает прогноз.

Временное ухудшение вдоль первых 3 мес после начала радиохимиотерапии, которое возникает у 30% пациентов, связывают с эффектом объемного новообразования в мозгу и не считают рецидивом опухоли.

Другие методы лечения

Среди дополнительных методов лечения следует выделить расширенную и локальную стереотаксическую радиотерапию, иммунотерапию и антиангиогенное терапию. Сейчас идет масштабное исследование Heidelberg Neuro Master Match (N²M², NCT03158389), в котором изучают возможности комбинированного лечения ганглиобластомы, не связанной с мутацией гена MGMT (Wick W., Dettmer S., Berberich A., et al, 2019). Другим направлением является поиск методов таргетной лечения, направленных на блокирование процессов повреждения ДНК. Одним из направлений таргетной терапии является разработка пролекарства с целью уменьшения цитотоксических эффектов от применения химиотерапевтических препаратов.

Таким образом, несмотря на достижения в понимании биологии опухоли, ГБ считается неизлечимой, а средняя продолжительность жизни у пациентов с этой патологией составляет 15-18 мес. Лечение направлено на облегчение клинического состояния пациента и раннее применение паллиативной терапии.

Список использованной литературы

• Ostrom QT, Fahmideh А., Cote DJ et al (2019). Risk factors for childhood and adult primary brain tumors, Neuro Onco, 21 (11): 1357-1375. doi: 10.1093 / neuonc / noz123.
• Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T. et al. (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med., 352 (10): 997-1003. Neuro Oncol, 21 (11): 1357-1375.
• Albert NL, Weller M., Suchorska B. et al. (2016). Response Assessment in Neuro-Oncology working group and European Association for Neuro-Oncology recommendations for the clinical use of PET imaging in gliomas. Neuro Oncol, 18 (9): 1199 -1208.
• Wu AS, Trinh VT, Suki D. et al. (2013). A prospective randomized trial of perioperative seizure prophylaxis in patients with intraparenchymal brain tumors. J Neurosurg, 118 (4): 873-883.
• Lee EQ, Muzikansky A., Drappatz J. et al (2016). A randomized, placebo-controlled pilot trial of armodafinil for fatigue in patients with gliomas undergoing radiotherapy. Neuro Oncol., 18 (6): 849-854.
• Ruden E., Reardon DA, Coan AD et al. (2011). Exercise behavior, functional capacity, and survival in adults with malignant recurrent glioma. J Clin Oncol., 29 (21): 2918-2923.
• Perry JR, Laperriere N., O’Callaghan CJ et al (2019). Trial Investigators. Short-course radiation plus temozolomide in elderly patients with glioblastoma. N Engl J Med, 376 (11): 1027-1037.
• Wick W., Dettmer S., Berberich A., et al (2019). N2M2 (NOA-20) phase I / II trial of molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in patients with newly diagnosed non-MGMT hypermethylated glioblastoma. Neuro Oncol, 21 (1): 95-105.

Юлия Жарикова