COVID-19: андрогены регулируют уровень рецепторов SARS-CoV-2 и ассоциируются с тяжелым течением у мужчин

актуальность

Полиорганная недостаточность является известным осложнением COVID-19, которая связана с высокой летальностью среди госпитализированных пациентов [1]. Первые данные из Китая свидетельствовали, что высокий риск смертности связан с поражением SARS-CoV-2 миокарда, коррелирует с повышением в сыворотке крови уровня тропонина Т. Как известно, поражения органов и систем связано с экспрессией SARS-CoV-2 к рецепторам ангиотензиперетворювального фермента (АПФ) -2 на мембране клеток-мишеней, осуществляется с помощью шиповидного белка [2]. Биологическая роль мембранного рецептора заключается в том, что он выступает главным рецептором, который использует SARS-CoV-2 для проникновения в клетку. Однако результаты недавних исследований также демонстрировали, что SARS-CoV-2 использует сериновых протеазу TMPRSS2 для подготовки шиповидного белка для прикрепления [3].

Учитывая, что результаты некоторых исследований свидетельствовали, что при инактивации АПФ-2 значительно снижается проникновение коронавируса в клетки, важным является определение возможных путей снижения уровней АПФ-2 [4]. Проведено исследование, цель которого — определение фармакологических стратегий, направленных на снижение уровней АПФ-2 в клетках сердца, с целью определения возможных путей торможения проникновения вируса и, соответственно, уменьшение полиорганных осложнений, связанных с инвазией SARS-CoV-2 [5].

Фармакологические стратегии снижения уровней АПФ-2

В исследовании учеными выделены ключевые фармакологические стратегии, направленные на снижение уровней АПФ-2 в клетках сердца. С целью определения возможных фармакологических препаратов, которые могут влиять на уровень АПФ-2, использовано ранние определенные методы генерации клеток сердца из человеческих стволовых клеток (hESC). Также исследователями проведен скрининг библиотек insilicoZINC15, база которых включала более 9 млн фармакологических препаратов.

Исследователями установлено, что препараты, которые обладают способностью влиять на уровень АПФ-2, имеют общую черту, в частности они имеют способность подавлять систему сигналов андрогенного рецептора (АР). Так, данные литературы подтвердили, что эти фармакологические препараты были эффективными по снижению уровней АПФ-2 и серитиновои протеазы TMPRSS2 в мембранах клеток, что, соответственно, снижало экспрессию рецепторзвьязувального домена шиповидного отростка АПФ-2 в клетках сердца hESC и первичных человеческих альвеолярных эпителиальных клетках.

Общеизвестно, что предварительные клинические исследования идентифицировали мужской пол как главный фактор риска развития осложнений, связанных с COVID-19. Так, данные литературы свидетельствуют, что до 70% пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии и реанимации, нуждающихся искусственной вентиляции легких, были мужского пола [1]. Учитывая убедительные клинические данные о том, что мужской пол является предиктором тяжелого течения COVID-19, а также установленную роль пептидазы в модуляции АПФ-2 и SARS-Co-V-2 корецепторов и возможную связь между экспрессией АПФ-2 и половыми гормонами исследователи стремились раскрыть специфическую врачебно-белковую взаимодействие.

После проведенного анализа исследователями установлено, что 7 фармакологических препаратов являются главными регуляторами передачи сигналов АР и составляют мишень для предполагаемых лекарственных препаратов, снижающих уровень АПФ-2. Кроме того, пептидазы, такие как FURIN и TMPRSS2, которые играют важную роль в регуляции АПФ-2 и, соответственно, интенсивности проникновения SARS-CoV-2, являются одними из мишеней AР.

Сигнализация АР влияет на уровне АПФ-2 и TMPRSS2

Несмотря на то что АР сильнее проявляется в репродуктивных органах мужчин, он также обеспечивает передачу сигналов гормонов во многих тканях организма как у мужчин, так и женщин. Учеными проведен анализ данных ARChIP-seq для оценки, может АР регулировать инвазию SARS-CoV-2 в клетки.

Результаты проведенного анализа показали, что регуляция андрогенов может увеличить экспрессию вирусных рецепторов и корецепторов, что приводит к повышению уровня проникновения рецепторзвьязувального домена шиповидного отростка. Чтобы определить, играет андроген роль в проявлении COVID-19, исследователи провели дальнейшее оценки влияния нарушений, связанных с дисбалансом андрогенов, на вызванное COVID-19 повреждения сердца, измеренное по повышенным уровням тропонина T. В анализ также были включены общеизвестные факторы риска инфицирования / тяжелого течения COVID-19, связанные с поражением органов, такие как возраст, индекс массы тела (ИМТ), сахарный диабет (СД) и артериальная гипертензия.

Андрогенный дисбаланс связан с осложнениями у пациентов мужского пола, инфицированных COVID-19

Учеными отобранные данные> 1577 человек с положительным диагнозом COVID-19, госпитализированных в Йельской больницы Нью-Хейвена. Всем пациентам измеряли уровень тропонина Т. Пациентов рандомизированы на две группы, в обоих отобранных возрастных группах было больше мужчин с аномальными уровнями тропонина Т в сыворотке крови. Ассоциативный анализ этих пациентов с COVID-19 показал, что большинство факторов риска коррелируют с аномальными уровнями тропонина Т в сыворотке крови, но факторы риска также коррелируют друг с другом. С целью определения ассоциации между отдельными факторами риска исследователи протестировали несколько различных моделей заболеваний.

Для дальнейшего тестирования влияния повышенного уровня андрогена на проявления заболевания исследователи проанализировали связь между уровнями андрогена в сыворотке крови и тяжестью заболевания по данным британского Биобанка (UK Biobank). Среди мужчин, протестированных на COVID-19, каждое увеличение стандартного отклонения индекса свободного андрогена повышало риск положительного инфицирования COVID-19 (отношение шансов (ОШ) 1,22, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03-1,45, p = 0,024), а также тяжелого течения COVID-19 (ОШ 1,22, 95% ДИ 1,02-1,46, p = 0,031), независимо от возраста, ИМТ и других факторов риска. Аналогично всех пациентов мужского пола с английских центров занятости с доступными отчетами по тестам на инфицирование COVID-19 каждое увеличение индекса свободного андрогена повышало риск положительного теста (ОШ 1,14, 95% ДИ 1,02-1,28, p = 0,027) , а также тяжелого течения COVID-19 (ОШ 1,15, 95% ДИ 1,01-1,31, p = 0,037). В дальнейшем анализе чувствительности эффекты были смягчены путем дополнительного корректировки для диагностированной артериальной гипертензии и СД 2-го типа.

выводы

Результаты проведенного исследования показали, что, во-первых, мужчины склонны к более тяжелого течения COVID-19. Во-вторых, это исследование идентифицирует связь между передачей сигналов мужского полового гормона и регуляцией рецептора SARS-CoV-2 АПФ-2 и корецептора TMPRSS2, обеспечивая вероятное подтверждение ассоциации с мужским полом. Результаты свидетельствуют, что фармакологические препараты, которые подавляют передачу сигналов андрогенов, могут также снижать уровень АПФ-2 и, таким образом, уменьшать экспрессию вирусного рецепторзвьязувального домена шиповидного отростка АПФ-2.

Таким образом, полученные результаты дают ключевое представления о механизмах регуляции АПФ-2, демонстрируют весомые молекулярные и клинические доказательства роли передачи сигналов андрогенов при инфекции SARS-CoV-2 и определяют потенциальные терапевтические стратегии лечения COVID-19.

Список использованной литературы

1. Guan W.-J., Ni ZY., Hu Y. et al. (2020) Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med., 382 (18): 1708-1720. doi: 10.1056 / NEJMoa2002032.
2. Hamming I., Timens W., Bulthuis MLC et al. (2044) Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol., 203 (2): 631-637. doi: 10.1002 / path.1570.
3. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. (2020) SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, 181 (2): 271-280.e8. doi: 10.1016 / j.cell.2020.02.052.
4. Kuba K., Imai Y., Rao S. et al. (2005) A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med., 11 (8): 875-879. doi: 10.1038 / nm1267.
5. Ghazizadeh Z., Majd H., Richter M. et al. (2020) Androgen Regulates SARS-CoV-2 Receptor Levels and Is Associated with Severe COVID-19 Symptoms in Men. Version 2. bioRxiv, May 2. doi: 10.1101 / 2020.05.12.091082.

Анна Хиць,
Редакция журнала «Украинский медицинский журнал»