Бронхоэктатическая болезнь: эффективность экспериментального препарата бренсокатибу

актуальность

Бронхоэктатическая болезнь (БЕХ) — хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся развитием гнойного эндобронхита в необратимо измененных (расширенных и деформированных) и обычно функционально неполноценных бронхах преимущественно нижних отделов легких. Клиническая картина у пациентов характеризуется постоянным кашлем и выделением мокроты, а также частыми обострениями болезни. Обострение независимо связанные со снижением функции легких и повышением смертности.

На сегодня точные процессы, лежащие в основе патогенеза БЕХ, до конца не изучены. Известно, что инфекция вызывает инфильтрацию слизистой оболочки нейтрофилами и Т-лимфоцитами, которые, в свою очередь, приводят к повышению концентрации воспалительных элементов, таких как нейтрофильная эластаза, интерлейкин (ИЛ) -8 и фактор некроза опухоли (ФНО) -α. Сложные процессы взаимодействия между этими медиаторами приводят к развитию хронической дилатации и утолщение стенок дыхательных путей, то есть до бронхоэктазов. Соответственно, о патогенезе БЕХ некоторые авторы высказывают мнение, что повышенный уровень нейтрофильной эластазы, протеиназы-3 и катепсина G подавляет естественные ингибиторы, такие как α₁-антитрипсин и секреторный ингибитор протеазы лейкоцитов, что, соответственно, меняет микросреду и повышает риски инфицирования.

Бренсокатиб (INS1007) — пероральный, селективный конкурентный и обратимый ингибитор дилпептидазы-1 (DPP-1), который способен подавлять нейтрофильная активность сериновых протеазы, что подтверждено результатами предыдущего исследования (Palmér R. et al., 2018). Проведено исследование WILLOW второй фазы для оценки эффективности бренсокатибу по снижению частоты обострений БЕХ (Chalmers JD et al., 2020).

методы исследования

Проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование WILLOW второй фазы, в котором приняли участие взрослые пациенты с БЕХ, которые имели как минимум два обострения болезни в течение года. Пациентов рандомизированы на три группы в соотношении 1: 1: 1. Участники 1-й группы получали терапию бренсокатибом в дозе 10 мг (n = 82), 2-й группы — бренсокатиб 25 мг (n = 87) и 3-й (контрольной) группы — плацебо (n = 87) в течение 24 нед.

Ключевыми критериями исключения были БЕХ, связанная с муковисцидозом, гипогаммаглобулинемией, имунодефицитнимимы состояниями или дефицитом α₁антитрипсина.

Как первичную конечную точку оценивали время до начала первого обострения. Вторичная конечная точка определялась как скорость наступления обострения БЕХ.

результаты исследования

Всего в исследование было включено 256 пациентов с БЕХ, которых рандомизировали на три группы. По результатам исследования 25% персентиль времени до первого обострения составил 67 дней в группе плацебо, 134 дня — в группе 10 мг бренсокатибу и 96 дней — в группе 25 мг бренсокатибу. Результаты исследования показали, что терапия бренсокатибом ассоциированная с увеличением времени до первого обострения БЕХ по сравнению с группой плацебо (р = 0,03 — для 10 мг бренсокатибу против плацебо; р = 0,04 — для 25 мг бренсокатибу против плацебо). Частота обострений при терапии бренсокатибом снижалась на 42% (коэффициент рисков 0,58, 95% доверительный интервал 0,35-0,95). Кроме того, в исследовании отмечали снижение уровня нейтрофильной протеазы на фоне терапии бренсокатибом.

выводы

Результаты 24-недельного исследования показывают, что терапия бренсокатибом ассоциировалось со снижением частоты обострений БЕХ и улучшением клинической симптоматики.

27-28 ноября 2020 в рамках Национального проекта «Жизнь без аллергии» состоялась Научно-практическая онлайн-конференция с международным участием «Современные мировые тенденции лечения аллергии», на которой детально обсуждались такие важные темы аллергологии, как современные терапевтические стратегии лечения бронхиальной астмы , аллергического ринита и других аллергических заболеваний.

• Chalmers JD, Haworth CS, Metersky ML et al. (2020) Phase 2 Trial of the DPP-1 Inhibitor Brensocatib in Bronchiectasis. N. Engl. J. Med., 383: 2127-2137.
• Palmér R., Mäenpää J., Jauhiainen A. et al. (2018) Dipeptidyl peptidase 1 inhibitor AZD7986 induces a sustained, exposure-dependent reduction in neutrophil elastase activity in healthy subjects. Clin. Pharmacol. Ther., 104: 1155-1164.

Анна Хиць