Новый метод лечения пациентов с «холодными» опухолями

актуальность

Известно, что инфильтрация Т-лимфоцитами очага опухоли определяет восприимчивость к иммунотерапии. Подобные особенности имеют некоторые новообразования, развитие которых вызван вирусом папилломы человека (ВПЧ). Микросреда опухоли при ВПЧ-негативном плоскоклеточном раке головы и шеи является иммунологически «холодным», что затрудняет лечение пациентов с помощью иммунотерапии даже в сочетании с радиотерапией [1, 3]. Радиотерапия может усиливать иммунную инфильтрацию и обеспечивать большую уязвимость опухолей к иммунотерапии. Это происходит за счет высвобождения опухолевых антигенов и молекулярных маркеров, увеличение набора антигенрепрезентуючих клеток, активации фагоцитоза и, наконец, прайминга Т-клеток и антигенспецифичного распознавания.

Однако со временем на фоне иммунной Т-клеточного ответа происходит запуск механизмов отрицательной обратной связи для подавления эффекторных функций Т-клеток путем рекрутинга иммунодепрессивных регуляторных Т-лимфоцитов и миелоидных супрессорных клеток на облученное место при посредничестве различных цитокинов. Методы повышения противоопухолевого иммунитета, индуцированного радиотерапией, включают стратегии противодействия иммуносупрессивном микросреды опухоли при наборе и активации антигенрепрезентуючих и Т-клеток, но такие подходы отличаются в зависимости от типа микросреды новообразования. До эффективность многочисленных попыток, которые сочетают использование лучевого лечения и иммунотерапии у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, остается низкой. В недавнем работе научными сотрудниками Университета Колорадо (University of Colorado), США, на доклинических моделях «холодных» опухолей плоскоклеточного рака головы и шеи, устойчивых к воздействию ингибиторов точек иммунного ответа, были исследованы роль Т-клеток в формировании и преодолении иммунорезистентности опухолей [2]. Материалы исследования отражены в специализированном издании «Journal for ImmunoTherapy of Cancer» 21 апреля 2021

структура исследования

Используя доклинические модели «холодных» опухолей плоскоклеточного рака головы и шеи, нечувствительных к применению ингибиторов иммунных точек, авторы исследовали терапевтические подходы в преодолении иммунной устойчивости путем изучения разницы реакций микросреды опухоли на применение радиотерапии. Установлено, что регуляторные Т-клетки, которые подавляют иммунный ответ, играют центральную роль в развитии иммуносупрессии и снижении эффективности иммунотерапии. В ходе эксперимента наблюдали две Ортотопическая модели ВПЧ-негативных опухолей плоскоклеточного рака головы и шеи у животных, используя комбинированную радиотерапию, истощение регуляторных Т-клеток и / или агонистического влияние на CD137. В дальнейшем анализировали рост опухолей, сравнивая внутриопухолево и лимфатическую иммунную популяцию в различных группах лечения. Для дальнейшей оценки роли дендритных и регуляторных Т-клеток использовали наборы генов человека, генно-инженерные животные модели DEREG и BATF3 — / -, а также проточной цитометрии, секвенирования РНК, исследования адаптивного переноса регуляторных Т-клеток.

Результаты проведенной работы свидетельствуют об отсутствии терапевтических преимуществ от направленного воздействия на миелоидные супрессорные клетки, уровень которых возрастает при применении радиотерапии. В радиорезистентных опухолях сочетание радиотерапии с истощением регуляторных Т-клеток и агонистическим влиянием на CD137 стимулировало функциональную активность CD103⁺ дендритных клеток в лимфатических узлах, дренирующих опухоль. Указанные изменения характеризовались увеличением CD80⁺ и CCR7⁺ дендритных клеток, вызывая в дальнейшем CD8-зависимую Т-клеточный ответ. Одновременно происходила трансформация регуляторных Т-лимфоцитов в направлении эффекторному фенотипа. Отдельным проявлениями этого были повышение уровня интерферона γ⁺, Фактора некроза опухолей α⁺, Снижение гликопротеина цитотоксических лимфоцитов 4 (CTLA4⁺) И нейропилину-1 (NRP-1⁺). Эрадикацию опухоли отмечали при изменении режима радиотерапии до уровня 8 декабря х 5 в сочетании с назначением антиCD25⁺-анти-CD137⁺. Наконец установлено, что повышение уровня регуляторных Т-клеток в геноме плоскоклеточной карциномы ротовой полости человека связано с более ранним рецидивом онкологического процесса.

выводы

По результатам проведенного исследования авторы пришли к выводу о том, что изменения функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов и статуса активации дендритных клеток в лимфатических узлах имеют решающее значение в формировании Т-клеточного ответа в условиях радиорезистентности опухолей. По мнению исследователей, полученные данные подчеркивают пластичность регуляторных Т-лимфоцитов и демонстрируют новые терапевтические возможности для перепрограммирования микросреды новообразований, устойчивых к традиционным подходов радиоимунотерапии.

1. Diéras VC, Han HS, Kaufman B. et al. (2019) Phase III study of veliparib with carboplatin and paclitaxel in HER2-negative advanced / metastatic gBRCA-associated breast cancer. Ann. Oncol., 30 (5): 857-858. doi: 10.1093 / annonc / mdz394.00.
2. Knitz MW, Bickett TE, Darragh LB et al. (2021) Targeting resistance to radiation-immunotherapy in cold HNSCCs by modulating the Treg-dendritic cell axis. J. Immunother. Cancer, Apr. 21. doi: 10.1136 / jitc-2020-001955.
3. Mandal R., Şenbabaoğlu Y., Desrichard A. et al. (2016) The head and neck cancer immune landscape and its immunotherapeutic implications. JCI Insight, Oct. 20. doi: 10.1172 / jci.insight.89829.

Н.А. Савельева-Кулик,

редакция журнала «Украинский медицинский журнал»