Метформин: новые преимущества

актуальность

Хроническая болезнь почек (ХБП), которая приводит к терминальной стадии почечной недостаточности, остается одним из глобальных вопросов здравоохранения — заболеванием с высокими показателями заболеваемости, неблагоприятным прогнозом и высокой стоимостью лечения. Этиологические факторы ХБП широко варьируют, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и генетические мутации. Однако независимо от причины развития проявлениями ХБП в основном являются протеинурия, воспалительные явления почечных тканей и развитие фиброза [1]. Синдром Альпорта — наследственное заболевание клубочков почек, вызванное мутацией в гене COL4A3, A4 или А5, Кодирующий цепи коллагена IV α3-5 (α3-5 (IV) — компоненты базальной мембраны клубочков. У пациентов с синдромом Альпорта отмечают развитие хронической дисфункции клубочков, воспаление паренхимы и фиброз, которые характерны особенностями ХБП, прогрессирующей до терминальной почечной недостаточности.

Метформин, который широко применяют для лечения пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, ингибирует комплекс 1 дыхательной цепи митохондрий, временно снижая выработку энергии. Указанный энергетический стресс повышает уровень внутриклеточного аденозинмонофосфата (АМФ), что приводит к активации АМФ-зависимой протеинкиназы (АМФ-к). Последняя служит метаболическим сенсором и обуславливает положительное влияние на внутриклеточный гомеостаз, в частности регуляцию гликолиза и метаболизма липидов. По данным различных исследований, именно активация АМФ-к является ключевым компонентом эффективности метформина в лечении пациентов с СД 2-го типа [4].

Кроме того, в нескольких исследованиях сообщалось о том, что применение указанного лекарственного средства может подавлять развитие онкологических, воспалительных процессов и фиброза тканей [2]. Учитывая относительно низкую стоимость и безопасность, считается, что применение метформина может быть обоснованным только при СД, течение которого часто осложняется развитием специфической нефропатии, но и для лиц с недиабетическими заболеваниями. Однако влияние метформина на ход недиабетических гломерулярных заболеваний и ХБП до сих пор не изучали. В недавнем экспериментальном исследовании сотрудниками Университета Кумамото (Kumamoto University), Япония, установлено, что применение метформина существенно продлевает выживаемость животных с заболеванием, которое моделирует недиабетическая ХБП [3]. Статья опубликована в издании «Scientific Reports» 21 марта 2021

Структура и результаты исследования

В своей работе ученые сосредоточили внимание на поисках патогенетического лечения одного из типов недиабетической нефропатии — синдрома Альпорта, моделируемого в лабораторных животных. С целью терапии использовали метформин или лозартан — последний применяли у животных контрольной группы. Кроме того, исследовали влияние метформина на модели адриамицин-индуцированного гломерулосклерозу. По результатам биохимического и патоморфологического исследования установлено, что применение метформина или лозартана способствовало уменьшению выраженности протеинурии, воспаление почечной паренхимы и фиброза и повреждения клубочков, удлиняя продолжительность жизни животных с синдромом Альпорта. В то же время надлежащая комбинация метформина и лозартана значительно улучшала течение заболевания и выживания животных с моделируемым заболеванием.

По данным транскриптомного анализа, получены доказательства положительного влияния метформина и лозартана на молекулярные пути метаболизма и подавления воспалительных явлений. Применение метформина обусловило изменения экспрессии нескольких генов, включая метаболические гены, на которые не влиял лозартан. Улучшение на фоне применения лозартана ограничивались угнетением аномальной экспрессии генов гломерулярных подоцитов. На фоне применения метформина приводило положительные изменения экспрессии генов, связанных как с аномалиями подоцитов, так и тех, которые координируют внутриклеточный метаболизм. По мнению авторов, это подчеркивает разницу терапевтических мишеней исследуемых препаратов. Параллельно с указанным назначения метформина приводило к уменьшению выраженности протеинурии и повреждения клубочков почек у животных с адриамицин-индуцированным гломерулосклерозом.

вывод

Результаты работы продемонстрировали способность метформина уменьшать выраженность гломерулярного склероза и фенотипические проявления хронического заболевания почек. На основе полученных данных авторы пришли к выводу о том, что метформин потенциально может проявлять терапевтические преимущества не только у пациентов с диабетической нефропатией, но и при недиабетических гломерулярных заболеваниях, включая синдром Альпорта. Но стоит помнить о том, что метформин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ˂30 мл / мин) за счет развития лактатацидоза как побочного явления. Лицам с легкими и умеренными нарушениями функции почек средство необходимо назначать с осторожностью.

1. Akchurin OM, Kaskel F. (2015) Update on inflammation in chronic kidney disease. Blood Purif., 39 (1-3): 84-92. doi: 10.1159 / 000368940.
2. Cavaglieri RC, Day RT, Feliers D. et al. (2015) Metformin prevents renal interstitial fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction. Mol. Cell Endocrinol., 412: 116-122. doi: 10.1016 / j.mce.2015.06.006.
3. Omachi, Kaseda S., Yokota T. et al. (2021) Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome. Sci. Rep., Mar. 21. doi: 10.1038 / s41598-021-86109-1.
4. Shen Y., Miao N, Jinlan X. et al. (2016) Metformin prevents renal fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction and inhibits Ang II-induced ECM production in renal fibroblasts. Int. J. Mol. Sci., 17 (2): 146. doi: 10.3390 / ijms17020146.

Н.А. Савельева-Кулик,
редакция журнала «Украинский медицинский журнал»