Лимфопролиферативными заболеваниями. возможности лечения

актуальность

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) является злокачественной формой неходжкинской лимфомы с замедленным прогрессированием. В современных взглядах на патофизиологии ГО внимание уделяют несоразмерно пролиферации одного из клонов плазматических клеток, происходящих из недифференцированных В-клеток костного мозга и синтезируют иммуноглобулин М. В результате последовательной инфильтрации плазматическими клетками костного мозга активируется сигнальный путь В-клеток, важным компонентом которого является Тирозинкиназа Брутона [1]. Наполненность клинической картины и патогенез повреждений у пациентов с МВ связан со свойствами Ig М — антигенной активности против собственных антигенов, уменьшение синтеза других иммуноглобулинов, инактивации гликопротеинового рецепторного комплекса на поверхности тромбоцитов, фибриллярная пролиферации, деструкции матрикса костей. В результате возникают повреждения внутренних органов, особенно почек и сердца, наблюдается склонность к кровотечениям и тромбозам, отложения амилоида в сердце, почках и коже, снижение плотности костей. Несмотря на преобладание малосимптомного течения заболевания, у многих пациентов наблюдается анемия и / или синдром избыточного вязкости крови, которые проявляются утомляемостью, кровоточивостью слизистых оболочек и кожи и неврологическим дефицитом. Среди лабораторных признаков наблюдается нормоцитарная нормохромная анемия, повышение СОЭ, лейкопения, тромбоцитопения, оказывается ревматоидный фактор и холодовые агглютинины. Учитывая неопределенность этиологии нарушения, лечебная стратегия направлена ​​на облегчение симптомов и состоит из проведения плазмообмину, применение ГКС, моноклональных антител, препаратов с алкилирующим действием. Ввиду отсутствия эффективного и безопасного лечения возрастным аутоиммунных заболеваний, актуальным остается поиск новых патофизиологически обоснованных лечебных стратегий, направленных на достижение мишени. В частности, у пациентов с МВ перспективной мишенью видится Тирозинкиназа Брутона. Способность уменьшать пролиферацию злокачественных В-клеток благодаря подавлению активности фермента обусловила значительные лечебные возможности при применении двух групп препаратов — ингибиторов тирозинкиназ 1-го поколения и селективных ингибиторов тирозинкиназы Брутона [2]. Однако безопасность препаратов осталась невыясненной. Группа исследователей из Университета г.. Мельбурн (University of Melbourne), Австралия, исследовала безопасность ингибитора 1-го поколения ибрутиниба и селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона занубрутинибу у пациентов с МВ [3]. Результаты опубликованы на онлайн-ресурсе Американского общества гематологов (American Society of Hematology) «Кровь. Дайджест клинических новостей »(Blood. Ash Publication).

результаты

К рандомизированного исследования было привлечено 201 пациента с МВ. Всех пациентов были разделены на две равные группы. Первая группа применяла ибрутиниб, вторая лечилась занубрутинибом. По первичной конечной точки была выбрана достижения полного клинического ответа или выраженный частичный эффект. Вторичной конечной точкой исследования было определено диапазон цитогенетических реакций на лечение, которые обусловливают прогностическую продолжительность жизни, устойчивость клинического ответа, частоту обострения болезни. Дополнительно исследовали безопасность применения. Анализ полученных результатов показал следующее.

1. Первичной конечной точки не было достигнуто ни в одной из групп. Однако выраженный частичный эффект наблюдался у 28% пациентов из группы занубрутинибу и у 19% пациентов из группы ибрутинибу (р = 0,09).
2. Различий в характере цитогенетических реакций у пациентов двух интервенционных групп не выявлено.
3. Ремиссии за одинаковый период времени удалось достичь в 85 и 84% пациентов соответственно. Средняя продолжительность ремиссии в обеих группах составила 18 мес и не зависела от типа ингибитора тирозинкиназы. Однако устойчивость лечебного эффекта и среднюю прогностическую выживаемость пациентов не удалось обнаружить ни в одной из групп.
4. Частота побочных эффектов оказалась выше в группе ибрутинибу (ингибиторы 1-го поколения). Ведущим фактором отмены препарата было возникновение фибрилляции предсердий, периферические отеки, кровоточивость, мышечные судороги и пневмония. Однако ухудшение лабораторных показателей чаще наблюдалось в группе занубрутинибу (селективные ингибиторы) по сравнению с группой ибрутинибу.
5. Частота инфекционных осложнений оказалась одинаковой в обеих группах и не превышала соответственно 1,2 и 1,1 события на 100 человеко-месяцев.

выводы

Таким образом, исследователи пришли к выводу о низкой токсичности селективных ингибиторов тирозинкиназы Брутона сравнению с ингибиторами 1-го поколения при одинаковой лечебной эффективности у пациентов с МВ.

Список использованной литературы

1. Gertz MA (2019) Waldenström macroglobulinemia: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. J. Hematol., 94 (2): 266-276 (http // doi: 10.1002 / ajh.25292).
2. Singh, Dammeijer S., Hendriks F., et al. (2018) Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies [published correction appears. Mol. Cancer, 17(1):57 (http//doi: 10.1186/s12943-018-0779-z).
3. Tam C.S., Stepen O., D’Sa S., et al. (2021) A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Ashpublications/blood (http:// https://doi.org/10.1182/blood.2020006844).

Ю.В. Жарікова,
редакція журналу «Український медичний часопис»