Оптимизация иммунореактивности при онкологических заболеваниях

Иммунотерапия в онкологии

Физические особенности стромы (например морфология и принципы взаимодействия элементов между собой) играют существенную роль и оказывают огромное влияние на инфильтрацию Т-лимфоцитов и их способность активно распределяться в ткани солидных опухолей, несмотря на то, что химические сигналы играют ведущую роль в этом процессе. Комплексная стромальная реактивность солидных опухолей способна ограничивать доступ и эффективное распределение Т-клеток, создавая ареактивного ячейки пониженной противоопухолевой ответы [2]. Кроме того, существует множество солидных опухолей с обогащенными сетями направленного внеклеточного матрикса, которые обеспечивают руководство для клеток карциномы, а также способны побудить Т-лимфоциты к миграции в солидные опухоли. Указанные аспекты имеют особое значение при аденокарциноме протоков поджелудочной железы со стойкой фиброзной и иммуносупрессивной стромой [3], Часто отличаясь ограниченным или гетерогенным распределением цитотоксических Т-клеток.

Понимание того, каким образом нативные или генномодифицированные Т-лимфоциты преодолевают механически затруднено микроокружения опухолей, недостаточно изученным. Несмотря на отдельные усилия по уточнению биофизики иммунного синапса [1, 4], Процессы регуляции миграции Т-клеток в физически сложных средах остаются неопределенными. Исследование миграционного поведения и использования подходов рационального проектирования за счет геномной и клеточной инженерии для изменения нативных цитотоксических Т-лимфоцитов могло бы повысить терапевтическую эффективность лечения пациентов с солидными опухолями. В недавнем новаторской работе, осуществленной специалистами в области инженерии и медицины Миннесотского университета (University of Minnesota), США, продемонстрировано, каким образом модифицированные иммунные клетки способны преодолевать физические барьеры, позволяя иммунной системе организма оказывать противодействие в условиях онкологического процесса [5]. Результаты исследования опубликованы в журнале «Nature Communications» 14 мая 2021

В центре внимания — модифицированные цитотоксические Т-лимфоциты

Вопреки успехам в использовании иммунотерапии при некоторых типах онкогематологических заболеваний, лечение пациентов с солидными опухолями с помощью указанного метода является менее эффективным. Установлено, что в фиброзных тканях опухоли способность к перемещению иммуноцитов сокращается почти вдвое. В представленном исследовании авторами начало воспроизведения цитотоксических Т-клеток и разработка критериев их инженерного проектирования для оптимизации преодоления Т-лимфоцитами механических препятствий на пути к опухоли. В создании необходимой линии Т-лимфоцитов разработчики использовали передовые технологии редактирования генома для изменения структуры кода ДНК этих клеток. Конечная цель работы — замедление роста раковых клеток и ускорение образования иммуноцитов.

В ходе работы разработаны эластичные платформы с нанотекстурою для изучения и облегчения миграции Т-клеток в сложном микросреде, а также для определения того, как баланс между фенотипами Т-лимфоцитов, зависимых от локальных особенностей сократительной способности тканей, влияет на миграцию в ответ на структурные и механические сигналы, имитирующие опухоль. Используя эти платформы, описано механический оптимум лимфоцитарной миграции, который может изменяться при нарушении баланса между стабильностью микротрубочек и генерацией силы. В трехмерных средах и нативных опухолях исследователи продемонстрировали, что нестабильность микротрубочек, которая приводит к повышению кортикальной сократимости, способствует миграции. В противоположность этому методы химиотерапии, которые применяются в клинической практике, существенно ограничивают возможности эффективной миграции. Наконец установлено, что рациональная модуляция оси сократимости микротрубочек, фармакологически или с применением методов геномной инженерии, является путем создания Т-лимфоцитов, которые более эффективно перемещаются, лучше охватывая своим влиянием трехмерный каркас и объемную массу опухоли.

Первоначальные исследования были сосредоточены на работах с тканями опухолей поджелудочной железы. Однако авторы надеются, что разработанные методы могут быть использованы при многих типах злокачественных опухолей. Сейчас продолжаются исследования сконструированных иммунных клеток в моделях онкологических процессов в лабораторных животных. В дальнейшем запланированы клинические испытания нового метода в реальных пациентов. Использование клеточной инженерии в борьбе с онкологическими заболеваниями — относительно новая сфера поисков, которая позволяет применять индивидуальный подход в лечении.

практическое значение

Обсуждая проделанной работе, исследователи подчеркнули, что определение принципов миграции в структурно и механически сложном микроокружение опухолей имеет решающее значение для понимания путей ухода противоопухолевой ответа организма и оптимизации терапевтических стратегий, связанных с использованием Т-клеток. Авторы надеются, что применение генно-инженерной модификации цитотоксических Т-лимфоцитов для более свободного их перемещения в трехмерном микроокружение в конечном итоге может стать частью важной стратегии повышения эффективности иммунотерапевтических средств лечения для пациентов с онкологическими заболеваниями.

1. Dustin ML, Chakraborty AK, Shaw AS (2010) Understanding the structure and function of the immunological synapse. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., Sep. 15. doi: 10.1101 / cshperspect.a002311.
2. Hartmann N., Giese NA, Giese T. et al. (2014) Prevailing role of contact guidance in intrastromal T-cell trapping in human pancreatic cancer. Clin. Cancer Res., 20 (13): 3422-3433. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2972.
3. Stromnes IM, Brockenbrough JS, Izeradjeneet K. et al. (2014) Targeted depletion of an MDSC subset unmasks pancreatic ductal adenocarcinoma to adaptive immunity. Gut, 63 (11): 1769-1781. doi: 10.1136 / gutjnl-2013-306271.
4. Tabdanov E., Gondarenko S., Kumari S. et al. (2015) Micropatterning of TCR and LFA-1 ligands reveals complementary effects on cytoskeleton mechanics in T cells. Integr. Biol., 7 (10): 1272-1284. doi: 10.1039 / c5ib00032g.
5. Tabdanov ED, Rodríguez-Merced NJ, Cartagena-Rivera AX et al. (2021) Engineering T cells to enhance 3D migration through structurally and mechanically complex tumor microenvironments. Nat. Commun., May 14 doi: 10.1038 / s41467-021-22985-5.

Н.А. Савельева-Кулик,
редакция журнала «Украинский медицинский журнал»