Моноклональные антитела: создание, развитие и применение

В 1984 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине получили трое ученых — Niels K. Jerne, Georges JF Köhler и César Milstein — за «теории, касающиеся специфики развития и контроля иммунной системы, а также за разработку принципов выработки моноклональных антител».

Если коротко, то ученым удалось создать так называемую гибридов — бессмертную линию крысиных В-клеток, которые «обученные» синтезировать антитела к определенной молекулы. Затем из этой кучи В-клеток исследователи отбирали одну, которая синтезировала антитела с наибольшей специфичностью, культивировали ее еще несколько раз, получив много клонов одной клетки, и изъяли насинтезовани этими клетками антитела. И получили группу высокоспециализированных солдат, готовы к уничтожению указанной цели. А учитывая то, что солдаты молекулы происходили от клона одной клетки, то назвали этих солдат моноклональные антитела.

Фармакологические компании быстро подхватили эту идею. Уже в 1985 году FDA одобрила первый препарат-моноклональное антитело, muromomab—CD3, Направленное на предотвращение развития реакции отторжения трансплантата после операции по пересадке почки. Да, действительно, моноклональные антитела предотвращали реакции отторжения трансплантата, но они имели животное происхождение. Поэтому было зарегистрировано очень много побочных эффектов, связанных с реакциями на самые антитела и продукцией в организме человека анти-мышиных антител.

Это был лишь первый шаг в использовании моноклональных антител с лечебной целью, но таким образом был заложен фундамент для дальнейших исследований. Дальнейшее развитие пошло вперед. В 1988 году была разработана технология гуманизации мышиных антител, Чтобы иммунная система человека больше не реагировала на них как на чужеродные.

Затем человечество научилось получать антитела из других лабораторных животных, очищать их, еще больше уменьшая побочные эффекты, и в конце концов синтезировать «полностью» человеческие антитела ( «полностью» в кавычках, потому что такие человеческие антитела все равно получают с помощью мышей, В геном которых импортирована участок ДНК человека, или бактериофагов с помощью «Фагового отображения»)

Что из этого вышло? по данным Pharmaceutical Technology, 5 из 10 препаратов, Что в 2019 году принесли наибольшую прибыль компаниям-разработчикам, является моноклональные антитела. Три из них зарегистрированы и в Украине.

1. адалимумаб (Производится немецкой компанией «AbbVie Biotechnology GmbH» под торговым названием «Хумира») — первое «полностью» человеческое моноклональное антитело, синтезированное с помощью фагового отображения, обнаруживает свою активинсть против фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α). впервые одобрено FDA в 2002 году для лечения ревматоидного артрита, антитело сегодня используется также и для лечения ювенильного ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита, псориаза, неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Несмотря на то что ФНО-α принимает участие и в нормальной иммунной ответы, После доведения клинической эффективности препарата дальнейшие исследования были направлены на выявление побочных эффектов, связанных с иммуносупрессией. систематический обзор с общим количеством 23458 пациентов показывает, что чаще всего встречаются серьезные инфекционные заболевания (пневмония — 6.6% пациентов, бактериальный артрит — в 2.8%, абсцесс ЖКТ — 2.6% и целлюлит в 1.7%). Уровень онкологической заболеваемости в исследуемых пациентов остается на том же уровне, что и средний ожидаемый в популяции.

2. трастузумаб (Производится швейцарской компанией «Hoffmann—La Roche» под названием «Герцептин») — антитело, функция которого заключается в связывании с внеклеточным доменом рецептора эпидермального фактора роста человека-2 (HER2) И используется для HER2-положительного локализованного и распространенного рака молочной железы, а также для лечения распространенного рака желудка и гастроэзофагеального соединения. трастузумаб характеризуется высокой кардиотоксичностью и значительно увеличивает риск развития хронической сердечной недостаточности. Однако, некоторые исследования указывают на то, что при лечении как локализованного, так и распространенного рака молочной железы преимущества от применения препарата перевесят потенций риск поражения сердца (как для локализованного, Так и распространенного рака).

3. бевацизумаб (Еще один продукт от компании «Hoffman—La Roche» под названием «Авастин») — моноклональное антитело, специфически ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) С рецептором на поверхности раковой клетки и таким образом предотвращает ангиогенеза внутри опухоли. В 2000 году в статье «Hallmarks of cancer « исследователи впервые высказали мнение, что угнетение ангиогенеза в опухоли может быть одной из важнейших терапевтических целей для лечения онкологических захворюнань. И вот в 2004 году на рынок появляется бевацизумаб, который может выполнять эту задачу. Препарат используется для лечения распространенного колоректального рака, распространенного рака молочной железы, неоперабельного немелкоклеточного рака легких, неоперабельного рака почки, глиобластомы, рака яичников и маточных труб, а также персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки. Стоит добавить, что препарат всегда используют в комбинации с лучевой и / или химиотерапией. Есть исследования, которые показывают, что ингибиторы VEGF могут быть эффективными в лечении макулодистрофии и снижать риск внутриглазного кровоизлияния у пациентов с диабетической ретинопатией.

   Однако, в метаанализи с выборкой более чем 20000 пациентов показано, что прием бевацизумаба значительно увеличивает риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно кровотечения и артериальной гипертензии. также результаты клинических испытаний показывают, что препарат увеличивает риск развития артериальной тромбоэмболии у пациентов с метастатической карциномой. Из вышесказанного можно добавить, что моноклональные антитела используют и для лечения аллергических заболеваний (омализумаб — «Ксолар»), неходжкинской лимфомы (ритуксимаб — «Мабтера», «Риксатон»), острый миелобластный лейкоз (гемтузумаб — в Украине не зарегистрирован) и даже для профилактики респираторно-синцитиальной инфекции у детей (паливизумаб — «Синагис»).

Как видим, моноклональные антитела довольно широко используются в медицине и имеют высокую эффективность со сравнительно низкой частотой развития побочных явлений, что подтверждено многочисленными исследованиями. Однако, есть один существенный недостаток, который не позволяет многим пациентам применять антитела в лечении.

И это их стоимость. Даже несмотря на наличие аналогов и дженериков, стоимость курса лечения антителами может достигать десятков тысяч долларов. Возможно, это один из основных факторов, из-за которого 5 из 10 позиций в продажах заняли именно антитела.

Надеемся, что со временем препараты данной группы будут дешеветь и становиться доступными для все большего количества людей, которые в них нуждаются.

Подготовил Федорченко Владислав.