Лекарство от когнитивных нарушений

В новом исследовании, обнародованном 1 декабря 2020 в журнале с открытым доступом eLife, исследователи показали быстрое восстановление юношеских когнитивных способностей у старых мышей, которое сопровождалось «омоложением» мозга и иммунных клеток, что может помочь объяснить улучшение работы мозга.

«Очень быстрые эффекты ISRIB впервые показывают, что значительный компонент возрастных когнитивных потерь может быть вызван своего рода оборотным физиологическим «блокировкой», а не более постоянной «деградацией» — сказала Сюзанна Роге, доктор философии, Льюис и Рут Козен Кафедра II и профессор кафедры неврологической хирургии и физиотерапии и реабилитации.

«Данные свидетельствуют о том, что зрелый мозг не потерял основные когнитивные способности навсегда, как это обычно предполагалось, а, скорее, эти когнитивные ресурсы все еще существуют, но каким-то образом заблокированы из порочный цикл клеточного стресса» — добавил Питер Уолтер. Доктор философии, профессор кафедры биохимии и биофизики UCSF и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. «Наша работа с ISRIB демонстрирует способ разорвать этот порочный круг и восстановить когнитивные способности, которые были заблокированы с течением времени».

Может перезагрузки производства клеточного белка стать ключом к старению и других заболеваний?

Уолтер получил множество научных наград, в том числе премии «Прорыв», «Ласкера» и «Шоу» за свои многолетние исследования клеточных реакций на стресс. ISRIB, Обнаруженный в 2013 году в лаборатории Уолтера, работает, перезагружая механизмы клеточного производства белка после того, как он был «подавлен» одной из этих стрессовых реакций — механизмом контроля качества клеток, называемым интегрированной стрессовой ответом (ISR; ISRIB означает ISR InhiBitor).

ISR обычно выявляет проблемы с производства белка в клетке — потенциальная признак вирусной инфекции или генных мутаций, способствующих развитию рака — и реагирует, останавливая механизм синтеза белка в клетке. Этот механизм безопасности имеет решающее значение для отсеивания неправильно функционирующих клеток, но, если он застрял во включенном положении в такой ткани, как мозг, он может привести к серьезным проблемам, поскольку клетки теряют способность выполнять свою обычную работу, как обнаружили Уолтер и его коллеги.

В частности, недавние исследования Уолтера и Розы на животныхах, Которые стали возможными благодаря ранней благотворительной поддержке Фонда семьи Роджерс, обнаружили причастность хронической активации ISR к стойким когнитивных и поведенческих дефицитов, которые наблюдаются у пациентов после ЧМТ, показав, что у мышей кратковременное ISRIB лечение может перезагрузить ISR и восстановить нормальную функцию мозга почти за ночь.

Когнитивный дефицит у пациентов с ЧМТ часто сравнивают с преждевременным старением, что заставило Роге и Уолтера задаться вопросом, может ли ISR также лежать в основе чисто возрастного когнитивного нарушения. Хорошо известно, что старение ставит под угрозу выработку клеточного белка в организме, поскольку накапливаются многочисленные жизненные факторы и стрессовые факторы, такие как хроническое воспаление, которое «изнашивает» клетки, что может привести к широко распространенным активации ISR.

«Мы видели, как ISRIB восстанавливает когнитивные функции у животных с черепно-мозговой травмой, во многих отношениях похоже на ускоренную версию возрастного когнитивного нарушения» — сказала Роге, директор нейрокогнитивных исследований в UCSF Brain and Spinal. «Это может показаться сумасшедшей идеей, но вопрос о том, может ли препарат вернуть назад симптомы старения был следующим логическим шагом».

ISRIB улучшает познавательные способности, повышает функцию нейронов и иммунных клеток

В новом исследовании ученые научили животных преклонного возраста выбиратися по водному лабиринту, найдя скрытую платформу, — задача, которую обычно трудно освоить. Но животные, которые получали небольшие ежедневные дозы ISRIB течение трех дневного тренировочного процесса, справлялись с задачей так же, как и молодые мыши, и гораздо лучше, чем животные того же возраста, не получавших препарат.

Затем исследователи проверили, как долго продолжалось это когнитивное омоложения и может ли оно распространяться на другие когнитивные навыки. Через несколько недель после первичного лечения ISRIB они научили тех же мышей находить выход из лабиринта, выход которого менялся каждый день — испытания умственной гибкости для старых мышей, которые, как и люди, склонны чаще застревать на своем пути. Мыши, которые получили кратковременное лечение ISRIB за три недели до этого, все еще оставались «молодыми», В то время как мыши без лечения продолжали бороться.

Чтобы понять, как ISRIB может улучшить функцию мозга, исследователи изучили активность и анатомию клеток в гиппокампе, области мозга, играет ключевую роль в обучении и памяти, всего через день после введения животным однократной дозы ISRIB. Они обнаружили, что общие признаки старения нейронов исчезли буквально сразу: электрическая активность нейронов стала более энергичной и более восприимчивой к стимуляции, а клетки показали более устойчивую связь с клетками вокруг них, а также продемонстрировали способность образовывать стабильные связи друг с другом, которые обычно наблюдаются только у более молодых мышей.

Исследователи продолжают изучать, как ISR нарушает когнитивные функции при старении и других состояниях, и пытаются понять, как долго могут храниться когнитивные преимущества ISRIB. Среди других загадок, поднятых новыми открытиями, является открытие того, что ISRIB также изменяет функцию Т-клеток иммунной системы, которые также подвержены возрастной дисфункции. Полученные данные предполагают другой путь, с помощью которого препарат может улучшить познавательные способности у старших животных и вызвать положительные изменения у людей с такими заболеваниями как болезнь Альцгеймера к диабету, связанные с увеличением интенсивности воспалительных процессов, вызванным старением иммунной системы.

«Это было очень интересно для меня, потому что мы знаем, что старение вызывает глубокий и устойчивый влияние на Т-клетки и эти изменения могут влиять на функцию мозга в гиппокампе» — сказала Роге. «На данный момент это просто интересное наблюдение, но оно дает нам очень увлекательный набор биологических загадок, которые нужно решить».

ISRIB может иметь самые разнообразные последствия при неврологических заболеваниях

Оказывается, хроническая активация ISR и связанная с этим блокада выработки клеточного белка могут играть роль в широком спектре неврологических состояний. Ниже приведены частичный список этих состояний, основанный на недавнем обзоре Уолтера и его коллеги Мауро Коста-Маттиоли из Медицинского колледжа Бэйлора, которые потенциально можно лечить с помощью агента сброса ISR, такого как ISRIB:

• Лобно-височная деменция
• болезнь Альцгеймера
• Боковой амиотрофический склероз (БАС)
• Когнитивный спад, связанный с возрастом
• рассеянный склероз
• Травматическое повреждение мозга
• болезнь Паркинсона
• синдром Дауна
• прионные болезни

ISRIB получил лицензию от Calico, компании из Южного Сан-Франциско, Калифорния, изучающая биологию старения, и идея нацеливание на ISR для лечения болезней была подхвачена другими фармацевтическими компаниями, говорит Уолтер.

Можно подумать, что вмешательство в ISR, критический механизм клеточной безопасности, обязательно вызовет серьезные побочные эффекты, но до сих пор во всех своих исследованиях исследователи не наблюдали ни одного. По словам Уолтера, это, вероятно, связано с двумя факторами. Во-первых, нужно всего несколько доз ISRIB, чтобы сбросить нездоровую, хроническую активацию ISR к более здоровому состоянию, после чего он все еще может нормально реагировать на проблемы в отдельных клетках. Во-вторых, ISRIB практически не действует при применении на клетоки, Которые активно используют ISR в его наиболее мощной форме — например, против агрессивной вирусной инфекции.

Конечно, оба эти факторы делают молекулу гораздо менее вероятной для негативных побочных эффектов и более привлекательной в качестве потенциального терапевтического средства. По словам Уолтера «Это кажется слишком хорошим, чтобы быть правдой, но ISRIB мы попали в золотую середину для управления ISR с идеальным терапевтическим окном».