Как мы будем лечить сердечно-сосудистые заболевания завтра?

Наши знания о структуре и функции мРНК расширились от представления о ней как о просто промежуточную молекулу между ДНК и белками, к осознанию того, что РНК является динамичным генным регулятором, который можно модифицировать и редактировать. так данная структура стала предметом интереса для разработки новых терапевтических схем против определенных инфекционных, нейродегенеративных, а в последнее время и сердечно-сосудистых заболеваний. В данное время antisense oligonucleotides (ASO), small interfering RNAs (siRNAs) и microRNAs (Сохраняем оригинальные названия, для предотвращения терминологических недоразумений) являются одними из наиболее широко применяемыми терапевтическими стратегиями целевого регулирования экспрессии генов и синтеза белков. Однако необходимо преодолеть ряд барьеров, включая нестабильность, неадекватное сродство к связыванию и доставку в ткани, иммуногенность и нежелательную токсичность, для того, чтобы эти агенты превратились в эффективные лекарства. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной смертности во всем мире, значительное число клинических испытаний проводится именно с целью изучения безопасности и эффективности РНК-терапии в таких клинических состояниях как семейная гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипертриглицеридемия, сердечный амилоидоз и фибрилляция предсердий. Так какие же таргеты подобного лечения существуют на сегодняшний день?

1. аполипопротеина В (ApoB), является важным структурным компонентом всех атерогенных липопротеидов, включая холестерин липопротеидов низкой плотности (LDL-C), ответственный за транспорт и вывода LDL-C, и является фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Mipomersen — это 20-нуклеотидный антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на мРНК ApoB, механизм действия которого заключается в связывании с рибонуклеиновой кислотой ApoB и подавлении дальнейшего синтеза белка.

2. Одобрение Mipomersen FDA открыло путь к исследованию других возможных таргет с использованием антисмысловой технологии в области сердечно-сосудистых заболеваний. Одной из наиболее перспективных мишеней является PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin / kexin-9), который в норме отвечает за пониженную экспрессию рецепторов для ЛПНП на поверхности клеток печени, а значит и пониженный транспорт ЛПНП в гепатоциты, что приводит к повышенному их уровня в крови. Кроме терапевтических средств, которые будут функционировать на основе механизмов действия, описанных выше, и до сих пор исследуются, FDA недавно одобрит два препарата моноклональных антител против PCSK9 — Evolocumab и Alirocumab.

Лечение ингибиторами PCSK9, Evolocumab and Alirocumab, снижает уровень ЛПНП на ~ 60% (Desai et al., 2017). Интересно, что исследования FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) показало дополнительную пользу для сердечно-сосудистой системы, которое осуществляет ингибирования PCSK9, кроме эффекта снижения уровней липидов. Так, Evolocumab значительно снизил риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или коронарной реваскуляризации на 15% по сравнению с контрольной группой пациентов (Sabatine et al., 2017).

3. аполипопротеин С3 (APOC-III) — еще один возможный таргет у пациентов, страдающих семейной хиломикронемия. APOC-III проявляет свою атерогенным действие, ослабляя липолиз богатых триглицеридами липопротеинов посредством ингибирования липопротеид-липазы, что приводит к повышению уровня циркуляции липопротеидов и хиломикронов очень низкой плотности в крови. Повышенный уровень APOC-III регистрируется у пациентов с гипертриглицеридемией и причинно связанным с метаболическим синдромом и резистентностью к инсулину (Baldi et al., 2013). Носители же мутаций, нарушающих функцию APOC-III, имеют на 40% более низкий риск развития ишемической болезни сердца по сравнению с неносителей (TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project et al., 2014). На сегодняшний день разработан Volanesorsen, Антисмысловых олигонуклеотид второго поколения, который был нацелен на мРНК APOC-III и подает надежды для лечения пациентов с семейным синдромом хиломикронемия. Прогнозируемое окончания его клинического исследования приходится на 2021.