Невероятно сложная, но чрезвычайно эффективная иммунная система человека каждую секунду прилагает максимальные усилия для защиты нас от чужеродных организмов. Очень эффективная система, которая все-таки довольно часто начинает работать неправильно, позволяя расти опухолевым клеткам, вызывая аутоиммунные заболевания и тому подобное.

Поэтому возникает вопрос: действительно игра с рычагами нашей иммунной системы является безопасной? Возможно, «иммуномодуляторы» типа экстракта щучки дернистый, которые бесконтрольно продаются в любой аптеке — это совсем (или совсем) не те препараты, которые способны вмешаться в сложные процессы иммунной системы? Ведь нажать на кнопку «Вперед!» Т-лимфоцита или макрофага — это был далеко не так просто и безопасно.

«настоящие » иммуномодуляторы — это группа препаратов, которые используют в основном в онкологии. Все иммуномодуляторы можно разделить на 4 группы: ингибиторы чекпойнты, цитокины, адъюванты и агонисты.

1. Ингибиторы чекпойнты (checkpoint inhibitors)

иммунные Чекпойнт — это молекулы, которые регулируют интенсивность иммунного ответа путем регуляции распознавания антигенов Т-клетки. Регулируя активность Т-клеток, иммунные чекпойнты предотвращают поражение собственных белков организма иммунной системой. выделяют Чекпойнт-активаторы иммунного ответа (CD28, CD137, ICOS) и Чекпойнт-ингибиторы иммунного ответа (PD-1, CTLA-4, VISTA).

Опухолевые клетки способны активировать иммунные Чекпойнт-ингибиторы и таким образом уменьшать иммунный ответ организма на злокачественные клетки, в результате избегая апоптоза.

К примеру, PD—L1 рецепторы (лиганд 1 программируемой смерти клетки) могут экспрессировать опухолевые клетки. Белок может связываться с рецепторами PD-1 и B7.1 на поверхности Т-лимфоцитов, подавляя их цитотоксическую активность, пролиферацию и способность к выработке цитокинов.

Ингибиторы чекпойнты (например, атезолизумаб, авелумаб, ниволумаб, пембролизумаб) способны блокировать PD—L1 рецепторы, увеличивая Т-клеточный ответ организма на злокачественные клетки.

В Украине зарегистрированы 2 препарата ингибиторы-чекпойнты: атезолизумаб (Производится под торговым названием «Tecentriq» в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий) и пембролизумаб (Также концентрат для приготовления раствора для инфузий под торговым названием «Keytruda»).

среди побочных эффектов описывают поражения легких (пневмонит), печени (иммуноопосредованных гепатит), желудочно-кишечного тракта (иммуноопосредованных колит), щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы при лечении препаратами-ингибиторами чекпойнты.

Другой пример работы ингибитора чекпойнойнту — препарат ипилимумаб (Торговое название — «Yervoy»; производится форме раствора для инфузий), который используют для лечения меланомы. Первый одобрен FDA ингибитор чекпойнты, который блокирует антиген 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4). Ингибирования тормозного каскада CTLA-4 на поверхности Т-хелпера ведет к его активации, в свою очередь увеличивает количество Т-киллеров и, соответственно, усиливает противоопухолевую ответ организма. В Украине препарат не зарегистрирован.

2. Цитокины (Cytokines)

цитокины — это молекулы, которые отвечают за передачу сигналов между клетками и регулируют рост, созревание и активность иммунных клеток.

В Украине зарегистрирован препарат альфа-интерферона для парентерального применения — «Intron A».

интерфероны — это протеины, которые получили такое название благодаря своей возможности «To interfere» ( «Вмешиваться, мешать») вирусной пролиферации в клетке. Но, кроме этого, интерфероны способны противостоять бактериальным, грибковым и паразитарным инфекциям за счет повышения цитотоксических свойств естественных киллеров, а также путем увеличения активности Т-лимфоцитов в целом.

3. адъювант (adjuvantes)

Пример препарата-адъюванта с иммуномодулирующими свойствами — это «Imiquimod», Который используется преимущественно в виде крема для лечения себорейного кератоза и бородавок в имуноскомпроментованих человек.

Препарат работает путем активации Toll—like receptor 7, что в свою очередь приводит к индукции цитокинов, (в том числе интерферона-альфа), активирует экспрессию фактора некроза опухолей и интерлейкинов (в частности, IL6, IL-8).

Еще один препарат — Hiltonol или Poly—ICLCили Polyinosinic—Polycytidylic acid stabilized with polylysine and carboxymethylcellulos (Думаю, все же оставим полное название на языке оригинала).

На доклинических испытаниях препарат показал высокую противоопухолевую активность при системном применении путем усиления инфильтрации опухоли Т-киллерами и снижение количества CD11b/Gr1-положительных миелоидных клеток в опухоли.

Интересно, что в начале исследований ученые полагали, что препарат будет эффективным, если его вводить сразу в опухоль, ведь считали, что он улучшит пролиферацию и выживаемость Т-киллеров в опухоли. Но, как это часто бывает, на практике все оказалось по-другому: лучшие результаты препарат показал именно при системном (внутривенном или внутримышечно«мышечном) введении. Ученые верят, что «Hiltonol»Сможет увеличить эффективность ингибиторов чекпойнты, адаптивной клеточной терапии и противоопухолевых вакцин у пациентов с онкологическими заболеваниями.

На данный момент препарат находится на второй стадии клинических испытаний, А значит о его высокую терапевтическую эффективность говорить еще рано.

4. Агонисты (agonists)

Пексидартиниб ( «Turalio») — препарат в капсулах с очень узким спектром применения: лечение теносиновиальнои гигантоклеточной опухоли — доброкачественного новообразования, которое при чрезмерном разрастании поражает синовиальную оболочку, суставные сумки и сухожилия.

механизм действия пексидартинибу заключается в подавлении CSF1R (colony—stimulating factor-1 receptor), Чрезмерная экспрессия которого приводит к росту опухоли. Таким образом, прием пексидартинибу ведет к уменьшению пролиферации клеточных линий, зависимых от CSF1R (Например, макрофагов) и уменьшения пролиферации опухолевых клеток. препарат одобрен FDA в 2019 году, однако обладает значительными гепатотоксичными свойствами.

И напоследок «маленькая изюминка от мира вакцинации»: всем известную БЦЖ-вакцины можно назвать иммуномодулятором, ведь исследование показывают, что введение данного препарата стимулирует экспрессию генов, отвечающих за активность иммунной системы, увеличивая синтез интерлейкина-1-бета, интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей-альфа. Опираясь на такие данные, исследователи делают вывод, что БЦЖ-вакцина эффективна не только для предотвращения заболевания туберкулезом, но и как защита от неонатального сепсиса и респираторных инфекций.

Также инстилляцию мочевого пузыря БЦЖ-вакциной до сих пор используют для лечение рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой. противотуберкулезная вакцина способна активировать уже упомянутый Toll-like receptor 7, Провоцируя выработку цитокинов и стимулируя апоптоз опухолевых клеток. Также вакцина уменьшает деградацию MCH-II-рецепторов и таким образом увеличивает презентацию антигенов Т-клеткам, в свою очередь также усиливает иммунный ответ организма против злокачественных клеток.

Как видим, тянуть за рычаги иммунной системы нужно очень рассудительно и осторожно, всегда помня о побочных эффектах и ​​связанные с ними риски для пациента.Поэтому очень жаль, что многие фармакологических компаний манипулируют словом «иммуномодуляторы» в своих рекламных кампаниях, заставляя многих поверить в простоту и безопасность игры с иммунной системой.