Старения. Что? Когда? Как?

Старение кажется универсальным биологическим явлением, тем не менее, ему удивительно сложно дать четкое определение. По своей сути, срок старения используют для описания совокупности проявлений ухудшенного функционирования организма коррелируют с увеличением хронологического возраста человека. Характерные для старения функциональные изменения, которые еще называют «биологическими признаками старения», происходят на молекулярном и клеточном уровнях, снижают физиологический гомеостаз и способность выполнять бурные физические и когнитивные задачи. Основная отрасль науки занимающейся старением человека называется «геронаука», она выделяет старения, как главную причину многих хронических заболеваний в позднем возрасте, среди которых болезнь Альцгеймера, ишемическая болезнь сердца, остеоартрит, инсульт, сахарный диабет 2 типа, а также распространены онкологические заболевания: рак молочной железы, простаты и колоректальный рак. Хотя снижение функциональных возможностей организма характерно для старения, его темпы очень различаются. Тогда как некоторые люди умирают от хронических заболеваний в возрасте 60 лет, другие все еще остаются активными и в 100 лет.

Когда начинается старение?

Мы четко знаем когда старения заканчивается — когда организм умирает. Другое дело, ответить на вопрос «когда оно начинается?». В целом существует несколько подходов, и соответственно, несколько вариантов ответа на данный вопрос. Некоторые считают, что старение начинается в момент оплодотворения, другое мнение — в момент рождения, пубертата, или прекращение роста (20 лет). Предполагают также, что в период малейшей смертности (9 лет). Как ни странно, но одной постоянной мысли по этому поводу нет даже среди научного сообщества данной отрасли. Часто говорят, что стареет том, вероятность смерти чего завтра, больше, чем сегодня. Логика понятна, если риск смерти организма увеличивается, он стареет, и в старости умирает с большей вероятностью. Однако если продолжить смотреть на эту зависимость в более раннем возрасте, можно предположить, что она будет уменьшаться, пока не достигнет какого-то минимального значения, а эту точку можно будет назвать началом старения. Однако если мы смотрим на эту зависимость в течение всей жизни, видно, что она U подобный вид. Таким образом смертность довольно высокой в ​​начале жизни, постепенно падает, достигает своего минимума в 9 лет, а дальше начинает расти.

В таком, на первый взгляд стройному подходе к определению процесса старения есть свои проблемные места. Если смертность падает после процесса оплодотворения в эмбриональном периоде, а также до 9 года жизни, руководствуясь данной логико, можем ли мы считать, что организм становится более молодым? Другими словами, если мы возьмем двух детей, 2 и 7 лет, которая ребенок будет моложе? Что же тогда получается, когда начинается старение? Чтобы ответить на этот вопрос было бы хорошо понимать, а что является сутью старения. Для этого надо посмотреть на динамику процессов, являются важнейшими среди таких есть процесс накопления повреждений, является результатом процесса жизни. Одними из повреждений является мутацииИх зависимость не имеет U образной формы, им мало в начале жизни и постепенно количество растет. Вторым моментом является эпигенетические изменения. Они связаны с метилированием нуклеотидов, здесь такая же тенденция: Сначала метилювань мало, а далее в течение жизни их количество растет. U-образной зависимости также не наблюдается.

Старение это неотвратимой процесс или программа, которую можно перенастроить?

Интересно, что нам уже известны организмы, за природных условий почти не стареют. Они могут умереть в результате различных причин, но с возрастом вероятность их смерти не увеличивается. Например, есть гидра (Hydra vulgaris), если ее поместить в среду с благоприятными условиями и длительное время наблюдать за смертностью, то получим график с прямой горизонтальной линией. Конечно они умирают, однако в этом случае риск смерти не увеличивается с возрастом.

По млекопитающих, то любимым объектом исследования геронтологов есть голый землекоп (Heterocephalus glaber). Некоторые из них, как известно, прожили более 30 лет, хотя мыши и крысы, которые являются генетически довольно близки к голого землекопа живут 2-3 года, разница очевидна.

Существует у людей ген долгожителей?

Конечно, какого-то одного абсолютного гена долгожительства нет, однако известны некоторые генетические вариации, ассоциированные с увеличенной продолжительностью жизни. Существует очевидная семейная предрасположенность к долголетия, Которая зависит как минимум от 300 однонуклеотидных полиморфизмов. Например, среди хорошо изученных выделяют ген аполипопротеина Е (апоЕ) и FOXO3А. Последний кодирует белок, являющийся транскрипционных факторов (этот белок связывается с ДНК в конкретных местах, чем активирует некоторые гены, расположенные в этих местах ДНК), соответственно, руководит активностью других генов, среди которых такие, регулирующих клеточный ответ на стрессорные воздействия, в частности путем воздействия на апоптоз, аутофагия и репарацию ДНК. Известно, что в случае активации работы данного гена у некоторых животных (гидра, круглые черви, дрозофилы), продолжительность их жизни увеличивалась. А способность FoxO вызвать длительную пролиферацию и восстановления стволовых клеток, а также усиливать иммунный надзор, как считается, является ключевой причиной бессмертие гидры.

Среди большого количества механизмов старения популярным (однако не обязательно важнейшим) является теломерные теория старения. Дело в том, что когда клетка делится в нее немного укорачиваются концы хромосом, это происходит из-за специфики удвоение ДНК, должно происходить перед каждым делением клетки. Для того, чтобы такое укорочение кончиков не затрагивало важные гены, там есть специальные конечные участки — теломеры. С каждой репликацией их последовательности укорачиваются (см. Изображение).

Считается, что это один из механизмов ограничения количества делений соматических клеток, лежит в основе всем хорошо известного лимита Хейфлика. Но некоторые клетки, которые по мере своих функций имеют стремительно и продолжалось делиться, имеют достаточное количество специального фермента — теломеразы, с ее помощью, например, стволовые клетки могут восстанавливать эти кончики хромосом, чем постоянно восстанавливают способность клеток к делению.

Как узнать когда придет смерть: эпигенетический часы?

Каждая клетка нашего организма имеет одинаковую ДНК (геном), но почему одни клетки продуцируют коллаген, другие — инсулин, а некоторые вообще отращивают длинные отростки и становятся нейронами? Все потому, что клетки имеют различные эпигеномом (различными способами упаковки ДНК), благодаря этому одни участки ДНК является плотно сложенными, а другие — раскрытыми, что обеспечивает легкую их транскрипцию и образования видповдиних белков, специфичных для конкретной клетки. Таким образом Эпигеном отвечает за «включения» и «выключения» отдельных участков ДНК. Это реализуется благодаря белкам гистонов, вокруг которых закручивается ДНК, а также метилирования, химическим сигнальным маркерам, размещаемых на определенных позициях ДНК. Поэтому идея в том, что когда организм формируется и развивается Эпигеном определяет для каждой клетки, каким типом клеток ей быть. Однако когда человек стареет, по одной из гипотез ( «epigenetic information theory of aging»), Теряется информация Эпигеном. Поэтому со временем, под действием повреждающих факторов и процессов репарации ДНК гистоны не возвращаются на свое место, а метилирования добавляется в участки, где его не должно быть. Ученые научились читать эти паттерны метилирования и устанавливать с их помощью возраст человека, а также, когда она скорее умрет. Для этого используется несколько похожих по принципу подходов, один из самых распространенных называется «Horvath clock». Общий принцип заключается в том, что чем больше метилирования на ДНК в отдельных местах, тем больше биологический возраст человека.

Современное понимание механизмов старения

Поскольку старение является сложным комплексным процессом, для того, чтобы можно было выделить механизмы, его обеспечивают, они должны отвечать следующим требованиям:

1) должны иметь место в условиях нормального старения;

2) их экспериментальное усиления имеет ускорять старение;

3) экспериментальное нарушения такого механизма имеет замедлять нормальное старение, продлевая, таким образом, продолжительность жизни.

Однако следует отметить, что не для всех механизмов, о которых пойдет речь далее, соблюдены указанные требования. В частности, из-за сложности организации экспериментальной их проверки, особенно 3 пункта.

На молекулярном уровне выделяют следующие стратегии старения: нестабильность генома (повреждение ДНК), укорочение теломер, эпигенетические нарушения, потеря белкового гомеостаза. на клеточном уровне старения ассоциировано с истощением стволовых клеток, дисфункцией митохондрий, что приводит к уменьшенному энергообразования и увеличенного оксидативного стресса, а также нарушение межклеточной коммуникации.

Вызов стоит перед человечеством в борьбе со старением и при чем здесь парадокс Пето?

В процессе жизни в клетках нашего организма накапливаются различного рода повреждения, какие клетки перестают выполнять свои первоначальные функции, хуже восстанавливаются, нарастает количество мутаций в ДНК, одним из последствий этого может быть раковое перерождение таких клеток. В общем, онкологические заболевания это встроенный в нас эволюционный процесс: клетки имеют делиться, для того, чтобы обновлять ресурс тканей и органов, но поскольку процесс деления клеток не идеален, неизбежно возникают мутации, которые рано или поздно затрагивают гены, ответственные за контроль деления клеток. Таким образом, если человечество сможет преодолеть все другие старческие заболевания, а продолжительность жизни вырастет до 200 лет, онкологические заболевания в любом случае, рано или поздно, получат каждого.

Несмотря на миллиарды реакций и процессов протекающих в нашем организме в любой момент в течение всей жизни вопрос не в том, возникнет какой-то сбой, вопрос когда это произойдет. Для предупреждения плохих последствий таких сбоев, наши клетки имеют механизмы самоуничтожения (апоптоза). Очевидно, что и они не идеальны, поэтому при наличии достаточного количества времени, будут появляться клетки с достаточным количеством нарушений, чтобы стать раковыми. Все организмы имеют такую ​​проблему. Но вот что очень интересно: клетки всех организмов имеют примерно одинаковый размер. Иными словами, клетки мыши имеют такие же размеры, как и человеческие, уменьшилась лишь их общее количество и продолжительность жизни. Соответственно, небольшое количество клеток и короткий срок жизни уменьшают вероятность того, что что-то пойдет не так. Во всяком случае интуитивно это кажется справедливым. На деле же, люди живут в 50 раз дольше мыши (2 года против 100 лет) и имеют в 3000 раз больше клеток (10 млрд. против 30000 млрд), а риск развития опухолей является примерно одинаковым. Такую же картину можно увидеть сравнивая человека со слоном или синим китом. В этом и заключается парадокс Пето, решением которого занимаются ученые различных отраслей в надежде понять механизмы, его вызывают и разработать на основе этих знаний стратегии для преодоления серьезной препятствия на пути к человеческому бессмертию — рака.