Хронический стресс в раннем возрасте сокращает продолжительность жизни?

Физиология стрессовой ответы

Известно, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси модулирует физиологические, поведенческие и метаболические изменения, которые необходимы для поддержания гомеостаза путем динамической регуляции синтеза и секреции глюкокортикоидов. У человека основным ГКС является кортизол, биологическая активность которого опосредована двумя регуляторными белками из семейства ядерных рецепторов — широко представленным глюкокортикоидным рецептором (GR) и минералокортикоидные рецептором (MR), экспрессия которого более ограничена. Активность связывания кортизола за счет GR менее выраженной по сравнению с MR. Это обеспечивает более динамичную регуляцию в пределах нормального физиологического диапазона колебаний уровня кортизола.

GR и MR одновременно выполняют роль факторов транскрипции и неядерных сигнальных белков. В тканях центральной нервной системы экспрессия упомянутых протеинов значительно выраженной. Учитывая то, что именно экспрессия GR выше, а регуляция кортизолом — более динамичная, считается, что указанный рецептор является основным медиатором индуцированной кортизолом эпигенетической регуляции в ответ на изменение циркадных ритмов в условиях острого стресса. До сих пор ответ на вопрос о характере взаимодействия между GR и зависимыми от степени его экспрессии регуляторными генами важна не только для понимания физиологической функции и изменений активности GR, но и для расшифровки сетей регуляции генов, обусловливающих адаптивное программирование онтогенеза в ответ на хроническую стимуляцию ГКС, например при хроническом стрессе в раннем детстве.

В работе группой исследователей биологической лаборатории Высшей школы биомедицинских наук и инженерии штата Мэн (MDI Biological Laboratory in Bar Harbor, Maine Graduate School of Biomedical Sciences and Engineering), США, сформулированы новый взгляд на механизм регуляции генов, активация которых происходит при участии кортизола в ответ на стрессовые факторы. Результаты представлены в статье, опубликованной в онлайн-журнале «Scientific Reports» 10 июля 2020

Роль рецепторов GR и регулятора транскрипции klf9

Общепризнанным является то, что хронический стресс является предпосылкой устойчивого повышения уровня кортизола, важного регулятора воспаления. Постоянно повышенный уровень кортизола способствует развитию резистентности клеток к указанному гормона, уменьшая таким образом возможность эффективного контроля воспаления, хотя механизмы этого явления остаются недостаточно определенными. Указанное нарушение регуляции формирует основу развития хронического воспаления и воспалительных заболеваний. По результатам проведенного исследования было установлено, что хроническое воздействие кортизола приводит к изменению активности гена через GR. Кроме того, было обнаружено, что Гиперактивация экспрессии провоспалительных генов зависит от гена-мишени GR — другого регулятора транскрипции, названного klf9. На основе полученных результатов авторы предложили гипотезу о том, что klf9 является центральным геном в понимании механизма оптимальной регуляции воспаления и особенностей изменений этого типичного патологического процесса под влиянием стрессовых факторов на ранних этапах развития организма.

По словам руководителя научного исследования Джеймса А. Коффмана (James A. Coffman), у человека развитие хронического стресса может быть вызван множественными психосоциальными факторами, в частности преодолением экономических и других жизненных неурядиц. На этом фоне перманентный дистресс, который уже является эндемическим для многих социальных сообществ, сейчас существенно углубляется условиями пандемии COVID-19. Идентификация klf9 как ведущего регулятора физиологической ответы на кортизол опирается на более ранние исследования, в которых группой ученых под руководством Дж. А. Коффмана было показано, что хроническое воздействие кортизола в раннем возрасте способствует устойчивым изменениям в системе стрессовой ответа, ставит под угрозу регуляцию центральных генов иммунной системы, экспрессия которых контролирует процессы воспаления.

Взгляд в будущее: klf9 в процессах регенерации и развития возрастных изменений

Потенциал последующих исследований авторы видят в изучении роли klf9 в развитии возрастных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Кроме того, перспективным ракурсом поисков в этом направлении может стать определение роли klf9 в процессах регенерации. Поскольку регенерационная способность организма, как известно, зависит от состояния иммунной регуляции, углубленное понимание реакций иммунной системы на стрессовые факторы могут объяснить связь между хроническим стрессом и нарушенной способностью к регенерации. В целом представленная работа подчеркивает потенциал синергии, возникающей между учеными, которые сотрудничают при изучении процессов старения и регенерации. Это также демонстрирует важность фундаментальных исследований, ведь прикладная наука сможет разработать новые методы лечения заболеваний, связанных с биологическим старением, лишь при условии глубокого понимания базовых механизмов физиологии.

• Gans I., Hartig EI, Zhu S. et al. (2020) Klf9 is a key feedforward regulator of the transcriptomic response to glucocorticoid receptor activity. Sci. Rep., Jul. 10. DOI: 10.1038 / s41598-020-68040-z.

Наталья Савельева-Кулик